细胞|靶向蛋白降解药物：细胞内做“猎头”，“借刀”灭掉致病蛋白泛素连接酶|蛋白质|致病蛋白

靶向蛋白降解（TPD）技术是一项特异性地识别靶蛋白，利用细胞内固有的蛋白质降解途径直接降解靶蛋白的新技术。目前， TPD领域发展出了PROTAC、分子胶、降解标签、溶酶体靶向嵌合体、自噬小体绑定化合物等技术，这大大拓展了可降解的靶蛋白的范围。
近日，位于江苏的医诺康宣布完成近亿元天使轮融资，本轮融资资金将主要用于两个靶向蛋白降解（TPD）平台的扩展与应用，推进多项肿瘤和肿瘤免疫药物管线研发。
TPD是新药研发的热点领域。目前，全球有不少公司、高校或研发机构正在进行TPD药物的研发。我国也有越来越多的企业加入到TPD药物的研发中。
TPD技术究竟是什么？在为人类健康带来福音的同时， TPD技术又将面临哪些挑战和机遇？
在细胞内找到致病蛋白将其清除
蛋白质是构成包括人类在内的一切生物的基础，它们在生物体内不断地产生，又不断地死亡。
大多数疾病都与蛋白的表达或活性异常有关，有选择性地消除致病蛋白，将有利于治愈疾病。
目前，绝大部分药物是蛋白抑制剂，它们通过与致病蛋白特异性结合，来抑制其活性，以获得疗效。但目前可用抑制剂结合的致病蛋白数量有限，不到潜在致病蛋白总数的20% ， 80%的致病蛋白为不可成药靶点。
20世纪七八十年代，以色列科学家阿龙·西查诺瓦、阿弗拉姆·赫尔什科和美国科学家伊尔温·罗斯经过多年研究，发现了泛素介导的蛋白质降解。他们因此获得了2004年的诺贝尔奖。
泛素是一种多肽，由76个氨基酸构成，它能与蛋白质形成牢固的共价键，蛋白质一旦被它标记上，就会被送到细胞内的“垃圾处理厂”——蛋白酶体进行降解。
TPD技术便是一项特异性地识别靶蛋白，利用细胞内固有的蛋白质降解途径直接降解靶蛋白的新技术。这相当于在细胞内找到致病的“靶子” ，并将它们根除。
“TPD药物就是借用细胞本身的泛素—蛋白酶体系统（UPS），将致病蛋白清除掉。 ”医诺康创始人解维林博士进一步解释说。
靶向蛋白降解的概念最早于1999年提出。 2001年，学者们提出了更为具体的蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）概念，合成了第一个靶向蛋白降解的嵌合分子。 2013年， PAOTAC领域的第一家上市公司Arvinas诞生。
中国药科大学教授李志裕告诉采访人员：“PROTAC是让靶蛋白靠近E3泛素连接酶，被泛素化标记，并使靶蛋白被蛋白酶体识别、降解的新型药物分子。 ”
目前， TPD领域发展出了PROTAC、分子胶、降解标签、溶酶体靶向嵌合体、自噬小体绑定化合物等技术，这大大拓展了可降解的靶蛋白的范围。
极大扩展了可成药靶点范围
李志裕介绍， 2019年，由Arvinas公司开发用于治疗前列腺癌的ARV-110成为第一个进入临床试验的PROTAC ，其后3年间又有超过10个PROTAC也开始进行临床试验，且绝大部分的适应症集中在肿瘤领域。
相比PROTAC ，分子胶的进展更快，目前已有分子胶药物上市，如用于骨髓瘤治疗的来那度胺和泊马度胺。
“虽然TPD的研究目前主要集中在抗肿瘤药物的研发，但其潜在的应用领域将会非常广泛。 ”解维林说。
据不完全统计，截至目前，我国在研的TPD药物有几十款，它们的主要适应症为癌症，也涉及阿尔茨海默病、自身免疫性疾病等其他疾病。
在解维林看来，分子胶和PROTAC的优势在于，它们有利于减少药物由于脱靶造成的副作用，也可以克服抑制剂药物由靶蛋白表达增高和变异引起的抗药性，还可以清除靶蛋白，消除其活性而增加药效。