细胞|靶向蛋白降解药物：细胞内做“猎头”，“借刀”灭掉致病蛋白( 二 ) 泛素连接酶|蛋白质|致病蛋白

李志裕认为，与传统疗法相比， TPD药物极大地扩展了可成药靶点的范围。此外，相较于传统的蛋白小分子抑制剂只能阻断靶蛋白的部分功能， TPD药物降解靶蛋白后可消除其所有功能。
“还有， TPD药物在蛋白被降解后，可以被释放出来，继续靶向其他蛋白，从而迅速降低靶蛋白的水平。这种将药效学和药代动力学分离开的潜力，意味着少量的降解剂可能对信号通路产生长久的影响。 ”李志裕说。
靶向蛋白降解药物面临技术挑战
【细胞|靶向蛋白降解药物：细胞内做“猎头”，“借刀”灭掉致病蛋白】虽说3位诺贝尔奖得主的研究成果奠定了TPD的理论基础，但TPD新药的研发直到近年才有了实质性进展，其中的技术挑战不言而喻。 “这些挑战来自生物学和药物化学领域，例如如何设计、筛选、找到具有良好成药性的分子。 ”解维林解释说。
分子量大，被专家们认为是研发PROTAC药物首当其冲的难题。 “根据‘类药五规则’ ，小分子药物的分子量要在500道尔顿以下，但PROTAC分子量大都在700道尔顿以上，分子量大会导致化合物透膜率低。大部分靶蛋白都存在于细胞内，只有PROTAC分子足够小，能穿过细胞膜，才会提高降解活性。 ”李志裕说，脂溶性也影响着PROTAC药物的生物利用度（药物制剂被机体吸收的速率和吸收程度），如果一个分子能尽可能多地穿透细胞膜，生物利用度才会高，但PROTAC分子又大多渗透性不强，要想让药物发挥活性，就得给予高剂量，这便又要解决潜在的毒副作用等难题。
“对于分子胶药物来说，目前研发的新药大多通过E3泛素连接酶的组成分子CRBN来降解蛋白，但即便是通过CRBN路径进行降解的蛋白，许多蛋白的功能也还不清楚。此外，针对大多数致病靶点的分子胶还很难设计。 ”解维林表示。
专家们表示， E3泛素连接酶的种类约600个，为防止CRBN出现耐药性，还需要发现更多可应用的且在人体内广泛分布的E3泛素连接酶，丰富TPD的“工具箱” 。
值得欣喜的是，随着研究的深入， Dialectic Therapeutics公司的BCL-xL降解剂DT2216已将VHL作为E3泛素连接酶，目前处于I期临床试验阶段。此外，利用MDM2、RNF14、β-TRCP、clAP、RNF、DCAF16等E3泛素连接酶的TPD药物也在研发中。
当TPD药物的研发热潮呼啸而来时，对药物的验证标准和指南也亟须建立。李志裕指出，很多蛋白质具有生理功能，去除整个蛋白质，难以预测会给人体带来哪些负面影响；其次， PROTAC等TPD药物的合成很复杂，开发速度慢、成本高，还需要优化合成步骤。
“不过，不可否认的是， TPD已经催生出前所未有的新药研发机会，鉴于其拥有比现有的蛋白抑制剂更好的疗效和更广阔的应用范围，有望从根本上解决很多过去难以治疗的疾病，如各种肿瘤以及神经退行性疾病。许多业内人士认为，其未来的市场潜力将高达数万亿美元。 ”对于TPD的未来，解维林充满信心。采访人员金凤