科学家发现靶向肾上腺素受体的新型小分子激动剂，可以口服且无镇静副作用近日

近日，由来自德国埃尔朗根-纽伦堡大学、加州大学旧金山分校以及香港中文大学（深圳）科比尔卡药物创新研究院等高校的研究人员通过大规模虚拟筛选、药理学以及药代动力学实验，发现了靶向a2A肾上腺素受体的新型小分子激动剂。
对比传统的a2A药物，这些新型药物在镇痛剂量下不会引起镇静且可口服，从而大大增加了其在疼痛治疗中得到更广泛使用的可能性。
这项研究也证明， a2A肾上腺素受体引起的镇痛和镇静效果，可以被某些药物区分开来。
可以说，此次关于药物前体的开发，为非阿片类药物疼痛疗法带来了新的曙光。未来的新型小分子化合物、或后续进一步优化的小分子药物，有一定的潜力成为新型止痛药从而被直接应用于临床。
其中，清华大学校友、目前在2012年诺贝尔化学奖得主&斯坦福大学医学院分子与细胞生理系教授布莱恩科比尔卡（BrianKobilka）课题组从事博后研究的徐俊博士，是相关论文的共同一作。

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图|徐俊（来源：徐俊）

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对非阿片类止痛药的开发，具有潜在的临床意义
据介绍， G蛋白偶联受体（GPCR ， GProtein-CoupledReceptors），是人体内最大的细胞表面受体家族，它们通过感知细胞外的多种信号分子，包括各种神经递质、多肽、脂质，甚至光和气味，将细胞外信号传递至胞内，从而调控细胞特定的生理变化。
该家族受体广泛分布于人体的各个部位，几乎参与人体所有的生理和病理过程，因此一直以来是非常重要的药物靶标。
据统计，市场上有30-40%的药物是靶向GPCR的。 GPCR的信号传导，需要细胞内的信号蛋白分子介导。 G蛋白以及阻遏蛋白arrestin ，是两种主要的可以结合GPCR、并能将信号传递至细胞下游的蛋白分子。
近年来的研究发现，这两条信号通路的激活往往会导致不同的生理反应。对于药物分子来说，它能通过激活GPCR、产生多样化的生理反应，从而发挥药效。但在同时，也会产生各种副作用。
因此，学界尝试开发一种具有功能选择性、或者偏向性的配体药物。受体在被这种药物激活之后，可以选择性地结合下游某种特定的信号蛋白，比如只激活G蛋白而不激活阻遏蛋白，从而只产生发挥药效的生理反应，但却可以避免其他信号通路产生的副作用。
以阿片受体为例，当其激活G蛋白信号通路的时候，可以产生很好的镇痛效果。但是，阻遏蛋白信号通路却能产生呼吸抑制、便秘等副作用。同时，阿片类药物还具有成瘾性等副作用。
疼痛是所有疾病中最为常见的症状之一。研究表明，疼痛已成为继心脑血管疾病、肿瘤之后的第三大健康问题，严重影响着人们的健康和生活质量。
阿片类药物，是最有效也最常用的治疗疼痛的药物。然而，由于其副作用过于明显，过去十年来阿片类药物滥用所导致的死亡人数增加了近四倍。
因此，科学家们一直在努力开发更加安全有效的阿片类药物，期望在保持其镇痛效果的同时，可以降低各种副作用。
偏向性配体药物的开发，是其中的一个重要的方向。与此同时，学界也在尝试针对新的镇痛靶点，开发更加安全有效的非阿片类药物。
作为GPCR的其中一类， a2A肾上腺素受体可以感知人体中重要神经递质肾上腺素和去甲肾上腺素，它们广泛分布在人体的外周器官和中枢神经系统中，可以调节一系列重要的生理功能，包括血压、血糖、心率等。