科学家发现靶向肾上腺素受体的新型小分子激动剂，可以口服且无镇静副作用( 二 ) 近日

同时，其在中枢神经系统中的激活，可以产生缓释疼痛的效果，是潜在的镇痛靶点。一些传统的a2A激动剂药物比如右旋咪唑具有一定的镇痛效果。
但是，其镇静作用过强、以及不能口服的缺陷，限制了其作为临床镇痛药物的使用。早期研究发现，敲除阻遏蛋白arrestin可以减弱a2A药物的镇静作用。
因此，开发出只激活G蛋白的偏向性配体药物，或许可以保留其镇痛作用，并能避免或降低镇静效果。
基于此，徐俊和所在团队开展了这项靶向a2A肾上腺素受体药物开发的研究。为了寻找这种潜在的、具有特殊生物学功能的新型激动剂，他们利用分子对接的方法，针对与a2A同家族的a2B肾上腺素受体，进行了大规模的计算机虚拟筛选实验。
此前，清华大学医学院团队解析的a2B肾上腺素受体与右旋咪唑的原子分辨率三维结构，清晰的阐释了药物分子右旋咪唑的结合口袋、以及与受体的结合模式。 [1] 。
清华团队解析出来的结构，也为此次徐俊及其合作者的虚拟筛选实验提供了精细的模版。他和所在团队从近3亿个小分子虚拟文库中，筛选出了48评分较高的小分子。
幸运的是，初期的药理学实验显示，其中有63%的小分子与a2B具有较强的结合能力， 35%的小分子则与a2A具有较强的结合能力。
令课题组惊讶的是，其中结合能力较强的几个小分子激动剂均，显示出一定的功能选择性、即只激活G蛋白，但是募集阻遏蛋白arrestin的活性却很弱。
进一步地，他们利用冷冻电镜技术解析了其中2个功能选择性的小分子与a2A的精细三维结构，从而揭示了其作用模式，并以此为模板进行了进一步的优化，得到了结合能力更强的、且功能选择性更好的类似物。
后续的动物实验显示，在神经性和炎症性疼痛的小鼠模型中，这些新型小分子激动剂均展现出良好的镇痛效果。并且，相比于右旋咪唑，患者可以口服且不会引起镇静作用。
近日，相关论文以《基于结构开发靶向α2A-肾上腺素能受体的非阿片类镇痛药》（Structure-baseddiscoveryofnonopioidanalgesicsactingthroughtheα2A-adrenergicreceptor）为题发表在Science上[2] 。

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图|相关论文（来源：Science）
徐俊、美国加州大学旧金山分校博士生伊丽莎·芬克（ElissaFink）、德国埃尔朗根-纽伦堡大学博士哈拉尔德·哈布纳（HaraldHubner）等担任共同一作。
德国埃尔朗根-纽伦堡大学化学与药学系彼得·格梅纳（PeterGmeiner）教授、美国加州大学旧金山分校药学院布莱恩·肖伊切特（BrianShoichet）教授、香港中文大学（深圳）医学院/科比尔卡创新药物开发研究院杜洋教授等担任共同通讯作者。
评审专家表示，这项研究运用多个不同的跨学科方法，针对a2A肾上腺素受体展开了药物筛选、药理学以及结构生物学等研究，这些实验数据令人印象深刻，新型小分子药物的发现和前期的实验结果非常新颖，对非阿片类止痛药的开发具有潜在的临床意义。
并评价称，这是一项结合了大规模筛选、药物化学、结构生物学、体外和体内药理学的综合性研究。描述了在小鼠疼痛模型中鉴定出具有体内止痛功效的a2A受体激动剂。论文数据揭示，新型化合物具有将镇痛作用和镇静效果分离的潜力。

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（来源：Science）