科学家发现靶向肾上腺素受体的新型小分子激动剂，可以口服且无镇静副作用( 三 ) 近日

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3所学校、1个研究
据介绍，该研究经历了小分子筛选及药理学研究、结构生物学研究及小分子优化、体内动物实验等阶段。
因为疫情的原因，徐俊在三所不同学校，参与并开展了三个不同阶段的研究。
第一阶段，徐俊在清华大学医学院读博期间，就开始和实验室的师兄袁道鹏博士开展Alpha2受体、及其下游信号蛋白复合物的结构研究，以更好地理解其信号传导机制、并开展药物研发工作。
他们同时研究了Alpha2A和Alpha2B两个亚型。其中，袁道鹏博士与合作者首先得到了Alpha2B与右旋咪唑的高分辨冷冻电镜结构。
刚拿到结构模型的时候，徐俊的导师BrianKobilka教授，建议利用该结构进行计算虚拟筛选。对于该结构来说，它是当时冷冻电镜解析的最高分辨率的GPCR、与下游G蛋白的复合物结构。
因此在论文发表之前，他们便将结构模型发送给了加利福尼亚大学旧金山分校教授BrianShoichet实验室进行分子对接实验。
与此同时，徐俊这边继续进行Alpha2A有关的结构研究。 2019年底，课题组完成了虚拟筛选，并由德国埃尔朗根-纽伦堡大学教授PeterGmeiner课题组完成了前期的药理学实验。结果发现，在筛选的小分子中，其中多个具备非常好的体外活性和功能选择性。
2020年初，正值新冠疫情爆发，徐俊也因为刚刚毕业而无法返回清华继续开展实验，同时也无法前往美国开展博后研究。这时，他的导师BrianKobilka教授建议他去香港中文大学（深圳）科比尔卡药物创新研究所，从事一段过渡性研究。
“此时，我们实验室的前同事杜洋博士刚刚在港中深建立起自己的GPCR结构药理学实验室，这为该课题的后续研究打下了坚实的基础。 ”徐俊表示。
在此期间，他们不仅解析了Alpha2A受体、与其内源性配体去甲肾上腺素、以及右旋咪唑等传统Alpha2激动剂的高分辨结构，也针对刚刚筛选出来的新型小分子化合物，完成了结构解析工作，阐释了其与受体的识别机制，并基于新的结构信息做了进一步的小分子优化工作。
“在完成结构生物学研究和优化之后，这时主要由加州大学旧金山分校的AllanBasbaum课题组开展动物实验，并对小分子在体内的活性进行研究。 ”徐俊表示。
而在此时，徐俊也已经来到斯坦福大学医学院开始博士后研究。在那里，他和大家一起完成了数据分析、论文撰写、投稿等。
在后续工作上，一方面针对已有的小分子，合作团队正在进一步开展优化、以及后续的临床实验，以期能够推向临床应用，针对这些小分子也已经申请美国专利。
另一方面，尽管已有的冷冻电镜结构提供了初步的结构基础。但是，对于新型激动剂功能选择性（偏向性）的分子机制，这些静态的结构还解释得不够清楚。
除此之外，目前的这些激动剂都不具备亚型选择性，即它们可以同时激活Alpha2A、2B、2C受体，这可能会导致一些副作用。因此，开发具备亚型选择的小分子，也是他和所在团队正在努力的方向。
据介绍，徐俊本科毕业于华中科技大学生物技术专业，毕业后被保送至清华大学攻读生物学博士学位。期间，他有幸加入到2012年诺贝尔化学奖得主BrianKobilka在清华的实验室开展GPCR的动态结构研究。
因在博士期间的优异表现，毕业后受到BrianKobilka教授邀请，前往其在斯坦福大学医学院的实验室进行博后训练，继续从事有关GPCR结构、动态以及药物研发的工作。
目前，徐俊正利用各种生物物理手段，比如液体核磁、单分子荧光能量共转移、电子双共振等，继续研究这些小分子对受体、以及下游复合物结构的动态调控，以期更好地了解其作用机制，从而为继续优化小分子提供理论指导。