柳暗花明又一村！CDK4/6抑制剂在晚期乳腺癌治疗领域新探索( 三 )
MAINTAIN研究结果公布
MAINTAIN研究为多中心、随机II期临床试验 ， 旨在评估ribociclib+ETVS安慰剂+ET（ET包含氟维司群或依西美坦）对既往CDK4/6+ET治疗中进展的HR+/HER2-MBC患者的疗效 。
研究方法
本研究是由研究者发起的、双盲、安慰剂对照、II期临床试验 。 在CDK4/6抑制剂和内分泌治疗期间 ， 疾病进展的可测量或不可测量的HR+/HER2-MBC的男性或女性患者随机（1:1）接受ribociclib+ET或者ET单药 。 既往经氟维司群治疗的患者随机接受依西美坦作为内分泌治疗 。 如果既往经依西美坦治疗 ， 则本次研究中氟维司群作为内分泌治疗 。 如果两者都不是 ， 则研究者自行决定是依西美坦或氟维司群 ， 并推荐选用氟维司群 。 主要研究终点为PFS ， 定义为从随机分组到疾病进展或死亡的时间 。
在120例随机化可评估的患者中 ， 有1例患者因未同时经ribociclib/安慰剂和内分泌治疗出组 。 在所有患者中 ， 内分泌治疗的情况为 ， 99例（83%）患者接受了氟维司群 ， 20例（17%）患者接受了依西美坦治疗 。 既往CDK4/6抑制剂治疗方面 ， 100例（84%）患者之前接受了哌柏西利 ， 13例（11%）ribociclib ， 2例（2%）阿贝西利 ， 4例（3%）接受过哌柏西利和另一种CDK4/6抑制剂 。
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MAINTAIN临床研究研究方案
研究结果
氟维司群或依西美坦联合ribociclib组患者的PFS改善有统计学意义（中位5.33个月[95%CI3.25-8.12]vs中位2.76个月[95%CI2.66-3.25] ， HR=0.56[95%CI0.37-0.83] ， p=0.004） 。 在经氟维司群治疗的患者中也出现了类似的结果 ， ribociclib组患者的中位PFS为5.29个月 ， 安慰剂组为2.76个月（HR=0.59[95%CI0.38-0.91] ， p=0.02） 。 6个月时 ， ribociclib组42%患者无进展 ， 安慰剂组为24% 。 12个月时 ， ribociclib组25%患者无进展 ， 安慰剂组为7% 。
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MAINTAIN研究PFS
研究结论
在本随机、安慰剂对照研究中 ， 经CDK4/6抑制剂（哌柏西利 ， ribociclib ， 阿贝西利）进展后 ， HR+/HER2-MBC患者接受ribociclib治疗后 ， 有显著的PFS获益（5.29个月vs2.76个月） 。
鉴于PALOMA-2研究开展时间较早 ， 进展后仍然以内分泌单药和化疗为主 ， OS获益存在偏颇 ， 而MAINTAIN研究正好弥补了这片空白 ， 经CDK4/6抑制剂 ， 尤其是哌柏西利进展后 ， HR+/HER2-MBC患者更换ribociclib治疗 ， 仍有显著的PFS获益 。
专家解读
CDK4/6抑制剂在HR+晚期乳腺癌一线联合内分泌治疗中大放异彩 ， 此前报道的多种CDK4/6抑制剂均在HR阳性HER2阴性ABC的二线治疗中均提示显著临床获益 。 哌柏西利、阿贝西利和ribociclib在晚期一线的III期临床研究中显著延长了患者的无进展生存 ， 包括PALOMA-2临床研究、MONALEESA-2临床研究 ， MONARCH-3临床研究、MONALEESA-7临床研究 。 但是随着随访时间的延长 ， 何种原因导致各研究的总生存的获益有所不同？
1.PFS为更为公认的主要终点
RCT注册研究的目的是基于主要终点指标 ， 验证药物的疗效 。 如果将总生存作为主要临床终点 ， 所需随访时间较长 ， 在一些预后好的肿瘤中设置总生存为首要终点可能导致很多患者无法及时用药 ， 错失治疗机会 ， 所以 ， 对于预后较好的肿瘤治疗中通常将PFS作为主要终点 ， 如：HR+HER2-晚期乳腺癌 。 正因为 ， OS受后续治疗因素的影响众多FDA和EMA均把PFS作为药物审批的有效临床终点 ， PALOMA-2的主要终点是PFS ， 且哌柏西利在一线PFS中能看到显著优势 ， 证实其疗效 ， 所以该临床试验是具有阳性结果的试验 。