细胞质|不起眼的细菌竟是肿瘤转移重要帮凶

西湖大学生命科学学院蔡尚研究员团队发现：胞内菌入侵肿瘤细胞后，会通过特定的信号通路来重塑肿瘤细胞骨架，帮助肿瘤细胞抵抗血管里的压力，避免其在转移过程中受到损伤。
近日，科技日报采访人员从西湖大学获悉，该校生命科学学院蔡尚研究员团队在《细胞》期刊在线发表最新研究论文，首次证实乳腺癌组织中存在多种独特的“胞内菌” ，并揭示了它们在肿瘤转移定植过程中所起的关键作用。
这项研究鉴定了肿瘤微环境中长期被忽视的新成分，揭示了影响肿瘤转移的新因素，为临床控制肿瘤转移提供了全新的视角。
胞内菌影响的不是肿瘤生长
2020年左右，有研究发现，细菌也是癌症本身的组成部分，存在于广泛的癌症类型中。这些细菌绝大多数存在于细胞质内，被称为胞内菌。
那么，胞内菌在肿瘤发生、发展的过程中扮演着什么样的角色？2017年起，蔡尚团队基于经典的小鼠自发乳腺癌模型，构建了严格的肿瘤菌群研究体系，对这一问题启动了专项研究。
蔡尚介绍，当时胞内菌还是一个未被证实的猜想。胞内菌在肿瘤细胞内的含量很低，研究团队不断改良检测和染色方法，终于观察到小鼠肿瘤里的细菌定位，并通过高分辨率的电镜清晰地看到了细菌存在于肿瘤细胞的细胞质内。
下一步，研究团队对这些胞内菌的功能进行了探索。一个简单的思路是：清除这些细菌，看看肿瘤会发生什么变化。
“结果显示，清除肿瘤菌群之后，肿瘤重量并没有受到影响，但肺转移显著下降。这表明，肿瘤菌群很可能影响的不是肿瘤的生长，而是转移过程。 ”蔡尚说。
胞内菌可促进肿瘤细胞转移
基于此发现，研究团队提出假设：肿瘤组织中的胞内菌会和肿瘤细胞一起迁移到达远端器官并影响转移。也就是说，肿瘤细胞里的细菌会跟着肿瘤细胞一起跑到身体的其他部位。
为了验证这个假设，他们对原位肿瘤、肉眼可见的肺转移灶、含有微小转移灶的肺组织以及正常的肺和乳腺组织进行细菌16S测序。
“分析结果显示，早期肺转移的细菌可能仍带有原位肿瘤的菌群特征，而随着肿瘤的生长、扩散，渐渐开始受肺部微环境的影响。 ”蔡尚介绍。
再通过分离并染色循环肿瘤细胞，研究团队发现，循环肿瘤细胞能够带着胞内菌“跑到”远端器官；而回输这些胞内菌到肿瘤细胞内，可以看到肿瘤细胞在人体内“跑动”过程中的生存能力更强，甚至那些不容易转移的肿瘤细胞，比如乳腺癌细胞，在输入胞内菌以后，也开始发生转移。
“这就有力地证明了胞内菌可以促进肿瘤细胞的转移。 ”蔡尚说。
胞内菌为肿瘤细胞转移“撑场子”
为什么胞内菌可以促进肿瘤细胞转移？
“事实上，在转移过程中，肿瘤细胞没有我们想象中的那么威力无边，血管里的血压会对它造成损伤。 ”蔡尚说。
他补充说，其团队研究发现，胞内菌入侵肿瘤细胞后，会通过特定的信号通路来重塑肿瘤细胞骨架，帮助肿瘤细胞抵抗血管里的压力，避免其在转移过程中受到损伤。
这就解释了，为什么拥有胞内菌的肿瘤细胞“跑到”远端器官的能力更强。
最后，研究团队从小鼠回归到人体，收集了配对的乳腺癌病人的肿瘤组织、癌旁组织和淋巴结组织，分析各自菌群的组成。
【细胞质|不起眼的细菌竟是肿瘤转移重要帮凶】“结果显示，小鼠乳腺癌组织和人乳腺癌组织具有相同的微生物谱和动态变化。这表明，人乳腺癌菌群可能在人类癌症发生和进展中起着相似的作用。 ”蔡尚说。采访人员刘园园