研究成果|诱导心肌细胞“一分为二” 小分子组合或圆心脏再生梦

研究人员发现， 5SM可显著改善成年大鼠心梗后的心脏功能，减少心脏纤维化面积，并可通过激活乳酸信号和mTOR通路，促进心肌细胞代谢由氧化磷酸化向糖酵解转换，最终诱导心肌细胞增殖和分裂。
心血管疾病严重威胁人类健康。其中，心肌梗塞（心梗）会导致心肌细胞大量死亡，而残余的心肌细胞再生能力有限，最终会导致心脏纤维化和心力衰竭。促使心肌细胞再生，成为心梗患者恢复健康的关键。
近日，北京大学未来技术学院熊敬维教授、北京大学化学与分子工程学院雷晓光教授、复旦大学赵世民教授团队合作，在《细胞干细胞》期刊发表了一项研究，该研究在国际上首次报告了5个小分子的组合可有效促进成年大鼠心脏再生，并在治疗心梗中发挥一定作用。
直面哺乳动物心脏再生的世界性难题
对于严重的心梗，临床上一般有两种应对方法，一是植入支架，把堵塞的血管打通，促使血液流到心梗区域，从而缓解心肌缺血的症状；二是服用起保护心脏作用的药物。 “但这两种方法都无法挽回因心梗而丢失的心肌细胞，严重的心梗患者3—5年内的死亡率高达50% 。 ”熊敬维说。
“在过去的20多年里，全球在治疗心梗药物研发方面没有太大进展。 ”熊敬维在接受科技日报采访人员采访时称，研发治疗心梗的药物成本高、成功率低，很多大型药厂都把这个项目砍掉，因此大量心梗患者的临床需求一直未被满足。
面对这种困境，外界对心脏再生医学抱有很大期待。
能不能让受损的心脏再生？这个问题至今没有答案。熊敬维表示，心脏再生领域存在许多未解决的问题。如提高成年哺乳动物内源性心肌细胞增殖对心脏再生至关重要，但成年哺乳动物内源性心肌细胞增殖率很低；又如，内源性心脏干细胞有利于促进心脏再生，但还没有找到成年哺乳动物的内源性心脏干细胞；再如，利用胚胎干细胞可在体外生产心肌细胞再移植到体内，但其效率低且易引起心律失常甚至致死。
【研究成果|诱导心肌细胞“一分为二” 小分子组合或圆心脏再生梦】解决心脏再生这一世界性难题，成为很多生物医学科学家的梦想。
此前，有研究人员发现特定的基因和小核酸可促进成年哺乳动物心肌细胞再生，但这种促进心肌细胞再生的机制存在两个问题：一是将基因和小核酸递送入人体的过程中所使用的病毒载体可能产生副作用，存在安全风险；二是这些基因或小核酸递送到心脏后表达不可控，有产生肿瘤的风险，最终会导致动物死亡。也有研究报道单个化学小分子在治疗心梗方面有一定作用，但其治疗效率很低。此外，还有人通过基因编辑把心脏内的其他细胞（如纤维细胞）转化成心肌细胞，这种手段在体外效率很高，但在动物体内效率却很低。
能不能开辟出其他路径？熊敬维长期研究斑马鱼，这种低等动物有着人类所没有的“超能力”——斑马鱼的心脏受损后在一到两个月内可完全恢复，这是因为斑马鱼的心脏在受损过程中，会让一部分心肌细胞分裂，即一分为二，这就是“再生” 。
受到斑马鱼启发，熊敬维琢磨：包括人类在内的哺乳动物可不可以像斑马鱼一样，通过心肌细胞分裂让受损的心脏再生？
找到诱导心肌细胞增殖的小分子组合
2016年，随着新一批博士生入组及新技术的丰富，熊敬维把萦绕在心头多年的目标提上日程——找到能诱导哺乳动物心肌细胞分裂的化学小分子。
第一步工作是筛选，从成千上万个化学小分子中筛选出符合条件的小分子。