做有机合成的最后出路有机合成创业 _生活百科

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刚刚，55岁的中国科学院上海有机化学研究所研究员马大伟当选为2019年中国科学院新一届院士。
中国科学院上海有机化学研究所，在上海枫林路上，是马大伟博士生涯的地方：1984年，他来到有机所攻读博士学位，1994年，他出国留学后回到有机所，今年当选院士。他奋斗了35年。
在过去的35年里，马大伟在合成方法学和生物活性分子的高效创造方面做出了系统而独到的贡献。对于铜催化的碳-杂原子键偶联反应，开发了氨基酸和草酰二胺两代配体，突破了反应条件苛刻、普适性差的局限，获得了包括两种药物工业化生产在内的数千种应用，被国际同行评价为“现代药物发现最常用的方法之一”和“日常反应” 。
他还开发了多种药物和活性天然产物的高效合成路线，如曲贝替丁，其中曲贝替丁的合成路线已进入工业化生产，为这种“最难制备的两种抗肿瘤药物之一”提供了更简洁、更经济的方法。
此外，马大伟还发现了一些药物先导化合物，其中两种候选药物分别进入欧洲和中国的I期临床试验。它为中国合成化学的发展做出了根本性的贡献。

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把握住科学闪光点
芳基卤化物与亲核试剂的偶联是生成功能分子过程中最常用的转化反应之一。传统的乌尔曼催化反应需要高于150，过量的铜盐会促进反应。这大大增加了合成的成本，合成中产生了很多铜盐废料，底物的适应范围小。
1998年，马大伟首次发现氨基酸作为双齿配体可以加速铜催化的乌尔曼偶联反应。在此基础上，他的研究小组开发了一系列基于芳基卤化物的温和条件下铜/氨基酸催化的交叉偶联反应，以形成C-N、C-O、C-S和C-C键。该催化体系不仅能使大部分偶联反应在室温至90下进行，而且使用少量铜盐，许多过去不易反应或使用的底物也能发生反应，大大拓宽了反应底物的应用范围。
在过去的10年里，这一催化体系被广泛应用于生物活性分子和材料的合成中，有数千项应用(包括600多项美国专利的申请)，包括荷兰DSM公司开发的抗高血压药物培哚普利的合成中间体的吨位生产，英国Shire公司生产的干眼症药物希迪拉的吨位生产，以及其他100公斤临床实验药物的生产。
尽管有了很大的突破，马大伟还是坚持了下来。最近，他的研究组通过对几种配体的系统研究，开发了一系列草酸二酰胺配体，能够有效促进铜催化的芳基氯化物与各种亲核试剂的偶联反应，在温和条件下生成相应的芳香胺化合物、酚类化合物、二芳基醚和芳基烷基醚。
这种催化体系不仅在实验室中具有广泛的应用价值，而且由于成本低廉，在芳香胺、酚类和二芳基醚的工业生产中具有广泛的应用潜力。因此，可以说是偶联反应领域的一大突破。利用该催化体系开发的降压药阿替洛尔中间体合成新工艺已开始生产和试生产，其他十余种产品的生产工艺正在研发中。

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为
了更好的配体准备打持久战
科学是分学科的，但是科学家探寻未知的心和坚韧不拔的意志是不变的。在有机合成的道路上，马大为不断挑战难题，为寻找更好的配体，发展更加绿色高效的合成方法而求索。
天然产物一直是生物活性物质和实用药物的源泉，天然产物的化学合成有助于药物分子的发现和其药理学机制的研究。为应对高难度和具有生物学意义的复杂天然产物全合成的挑战，马大为创新性地发展了以分子内氧化偶联构建并环和螺环等合成策略，在国际竞争中，完成了30余个具有重要生物活性的生物碱、大环肽内酯和萜类复杂天然产物的全合成，其中20余个为首次全合成。

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比如，曲贝替定（Et-743）是从海洋被囊动物红树海鞘的结构极为复杂的海洋天然产物。已获欧盟和美国批准(商品名Yondelis) 用于晚期软组织肿瘤的治疗, 成为第一个现代海洋药物。同时它也是全球公认的几个最难制备的原料药之一。过去20年，人类已经发展了4条曲贝替定的全合成路线，但步骤复杂、成本昂贵，难以真正在制药工业中使用。最近，马大为小组发展了一条非常经济，适合工业化生产的路线，通过26个总合成步骤就可以完成合成，而且操作容易，在实验室就可以实现Et-743的克级全合成。
Gelsemium Alkaloid主要来源于葫蔓藤属植物中，具有抗癌、抗炎、止痛、抗焦虑和免疫抑制等活性。葫蔓藤属植物的萃取物用于治疗溃疡等疾病已经有1000多年的历史。但是这些化合物均具有很强的毒性并且作用机制不明确。通过合成和进一步的活性关系研究可以推动它们的成药可能性。马大为小组又通过钻研，发展了一个非常高效的路线，只用11-13步就可以完成gelsedilam, gelsenicine, gelsedine 和 gelsemoxonine的合成，其中gelsemoxonine的全合成路线比前人的两个合成缩短了一半以上。
这些工作听起来似乎轻而易举，但在未知的黑暗中摸索，却是极其挑战体力和脑力的。和许多科学家一样，马大为常年坚持每天工作10到12个小时，有时一个星期也难以休息一天，因为双休日也要经常出差参加学术会议。
为了锻炼身体，也为了保证有精力高效地从事科研工作，马大为每天坚持步行上下班，并利用这一空隙放空自己。他的工作是与人类命运同行，他要为获得更好的配体，发展更加绿色高效的有机合成反应，做好打持久战的准备。
》》人物简介
马大为，中国科学院上海有机化学研究所研究员。1984年毕业于山东大学化学系，1989年于中国科学院上海有机化学研究所获博士学位。1990-1994年在美国匹兹堡大学化学系和Mayo Clinic神经化学和神经生物学研究部进行博士后研究。
【做有机合成的最后出路有机合成创业】1994年回到中国科学院上海有机化学研究所工作。主要从事复杂天然产物全合成及构效关系、有机合成方法学和其在合成生物活性分子中的应用等研究。已在国际学术刊物上发表论文240余篇，被他人引用13000余次。1994年入选中科院首批“百人计划”，1997年获国家杰出青年基金资助，曾两次获国家自然科学二等奖（1999，排名第三； 2007，排名第一）。荣获1998年求是科技基金会杰出青年学者奖，2005年上海市科技进步一等奖，2009年上海市自然科学牡丹奖，2009年上海市十大科技精英，2108年未来科学大奖-物质科学奖等奖项。现任美国化学会Journal of Organic Chemistry 副主编，Adv. Synth. Catal，Nat. Prod. Rep., Chem. Asia J., Tetrahedron/Tetrahedron Letters 等国际杂志的顾问编委。
编辑：沈湫莎、许琦敏

做有机合成的最后出路 有机合成创业

做有机合成的最后出路有机合成创业