PROTAC之后，LYTAC、ATTEC成为新一轮“吸金点”( 二 ) 8月25日

在这篇关键论文中， Bertozzi教授团队证实， LYTAC技术能够有效降解胞外蛋白和单次跨膜蛋白（如EGFR、PD-L1）。
与PROTAC相比， LYTAC除了靶向不同位置的蛋白，还有一个区别（优势）是，受分子大小的影响， PROTAC（比传统小分子药物大）通常不能很好地渗透到生物膜中，但对于LYTAC来说，分子大小应该不是什么大问题，因为它们不需要穿过细胞膜。
LYTAC有何进化？

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来源：NatureChemicalBiology
当然，在Nature论文中初次亮相的LYTAC技术肯定并不完美。 Bertozzi教授团队进一步探索是否有其他的受体能够用于开发更安全、有效的LYTAC技术。考虑到CI-M6PR在多种细胞中广泛表达，这种广谱活性的LYTAC安全性尚不清楚，因此，科学家考虑，能否找到一种可以用于开发LYTAC的表达有组织或者细胞类型限制的受体。
【PROTAC之后，LYTAC、ATTEC成为新一轮“吸金点”】2021年3月，他们在NatureChemicalBiology杂志上发表了一项新成果，揭示了一种利用去唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)的LYTAC技术。由于ASGPR是一种肝脏特异性溶酶体靶向受体，因此，利用ASGPR的LYTAC技术能够以限制细胞类型的方式降解胞外蛋白。具体来说，研究将ASGPR的bindertriantenerraryN-acetylgalactosamine(tri-GalNAc)通过一个linker偶联靶蛋白的binder 。研究证实，利用GalNAc-LYTAC降解EGFR削弱了EGFR信号。此外，一种由3.4kDa肽liner连接tri-GalNAc配体和靶蛋白配体的LYTAC可降解整合素并减少癌细胞增殖。基于这些发现，研究者们认为， GalNAc-LYTAC代表了一种限制细胞类型的溶酶体蛋白降解途径，为LYTAC技术的临床转化进一步铺平了道路。

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GalNAc-LYTAC（来源：NatureChemicalBiology）
PROTAC
最近几年，靶向蛋白降解成为了一个快速发展的领域，最先受到资本追捧的是PROTAC和分子胶技术。就在上个月， PROTAC领域又诞生了一项大宗交易：由PROTAC先驱CraigCrews教授创办的Arvinas与辉瑞宣布一项全球合作以开发和商业化ER降解剂ARV-471 。根据协议条款， Arvinas将获得6.5亿美元的预付款，此外还有14亿美元的里程碑付款。另外，辉瑞将对Arvinas进行3.5亿美元的股权投资（20.5亿美元！辉瑞获得PROTAC蛋白降解剂ARV-471全球权益）。
分子胶
而分子胶领域，代表性公司MonteRosaTherapeutics已在今年6月IPO上市，募资2.556亿美元。分子胶降解剂是一类可诱导E3泛素连接酶底物受体与靶蛋白之间新型相互作用，从而导致靶蛋白降解的小分子。与PROTAC一样，由于分子胶减轻了对靶蛋白上的活性相关口袋的需求，因此，有潜力极大扩展可成药的蛋白质靶点库。

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MonteRosaTherapeutics管线（来源：公司官网）
LYTAC类似技术
除了“老明星”PROTAC和分子胶，正如礼来与LyciaTherapeutics的这项合作所揭示的，近期LYTAC、ATTEC（Autophagosome-tetheringcompound）等新兴技术也已开始引起资本和产业界的关注。

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来源：诺华专利
事实上，制药巨头中，除了礼来，诺华也已布局了类似LYTAC的技术。根据已公开的专利（WO2021/156972A1）显示，诺华开发的双功能化合物也是通过溶酶体降解降低细胞外目标分子的血浆水平，这种双功能分子由“一个细胞表面受体配体”连接“一个能结合细胞外靶分子的配体”组成。其中细胞表面受体（包括ASGPR和M6PR）与内吞作用相关，与LYTAC非常类似。