PROTAC之后，LYTAC、ATTEC成为新一轮“吸金点” 8月25日

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8月25日，礼来与生物技术公司LyciaTherapeutics宣布了一项为期数年的研究合作和许可协议，双方将利用Lycia专有的蛋白降解技术——溶酶体靶向嵌合体(lysosomaltargetingchimera ， LYTAC)开发和商业化针对多达5个靶点的新型降解剂，重点疾病领域包括免疫和疼痛。根据协议条款， Lycia将获得3500万美元的预付款，此外还有资格获得超过16亿美元的潜在里程碑付款以及未来的销售分成。

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LyciaTherapeutics成立于2019年，总部位于旧金山，由VersantVentures推动创立，启动资金为5000万美元。学术创始人是斯坦福大学CarolynBertozzi教授。公司致力于利用专有的LYTAC技术开发降解细胞外和膜结合蛋白的first-in-class药物，为包括癌症和自身免疫性疾病在内的一系列难治性疾病带来新的治疗突破。
LYTAC
LYTAC因何而来？
大多数传统小分子和抗体药物需要通过与靶蛋白的特定位点结合来阻断或调节靶蛋白的功能。然而，许多蛋白质的活性不能以这种方式改变，因为人类细胞中80%的蛋白缺乏这样的特定位点。

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PROTAC诱导靶向蛋白降解（来源：NatureReviewsDrugDiscovery）
近几年，以蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)为代表的蛋白降解剂为靶向这些传统上被认为是不可成药的蛋白带来了新的机会。 PROTAC分子由3部分组成：靶蛋白binder、linker以及E3泛素连接酶binder 。也就是说， PROTAC的一端与靶蛋白结合，另一端与E3泛素连接酶结合。而E3泛素连接酶可通过将一种叫做泛素的小蛋白贴在靶蛋白上将其标记为缺陷或受损蛋白。之后，细胞的蛋白粉碎机（即，蛋白酶体）会识别和降解被标记的靶蛋白。但是，由于这种泛素介导的降解途径发生在细胞内，因此基于PROTAC技术的蛋白降解剂目前主要靶向细胞内的靶点。然而，除了胞内蛋白，很多治疗靶点（如生长因子、疾病相关受体、细胞因子）其实属于分泌蛋白（胞外）和膜相关蛋白，这两类蛋白占人类蛋白质组的40% 。
如何降解细胞外以及膜结合蛋白？这是很多科学家团队一直在探索的问题。而在2020年7月发表于Nature杂志上的一篇论文， Bertozzi教授及其团队描述了一种可行的技术，即LYTAC 。

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溶酶体靶向嵌合体(LYTACs)的作用机制|Banik等人在最近的一篇Nature论文中报道了由一个低聚糖肽（oligoglycopeptide）基团、一个抗体以及一个linker组成的LYTAC分子。低聚糖肽基团可结合名为CI-M6PR的细胞表面受体，抗体可结合一个特定的跨膜或胞外蛋白。抗体也可以被一个小分子取代（图中没有显示）。在LYTAC与CI-M6PR和靶蛋白同时结合时，所产生的CI-M6PR-LYTAC-靶蛋白复合物会被细胞膜“吞没” ，形成一个运输囊泡。囊泡会将复合物运输到溶酶体中(一种含有蛋白质降解酶的细胞器) ，之后靶蛋白被降解，受体进入循环再利用。 LYTAC是否也被降解还有待观察。 (来源：Nature)
LYTAC是什么？
与PROTAC类似， LYTAC也是一种双功能分子，有两个结合域（下图），一端携带与细胞表面跨膜受体CI-M6PR（cation-independentmannose-6-phosphatereceptor）结合的低聚糖肽（oligoglycopeptide）基团，另一端携带一个与靶蛋白结合的抗体或小分子。这两个结合域通过一个化学linker连接起来。在质膜上形成的三聚CI-M6PR–LYTAC–靶蛋白复合物会被细胞膜“吞没” ，形成一个运输囊泡。囊泡会将复合物运输到溶酶体中(一种含有蛋白质降解酶的细胞器) ，之后靶蛋白被降解。