特稿｜人类再生医学大门打开？北大邓宏魁：精细调控人类细胞命运( 三 ) 一颗石子从山顶滚落山脚

邓宏魁团队也经历了长时间的摸索，但小鼠身上的“经验”并不能快速复制到人类细胞研究中。邓宏魁在回顾过去近十年的研究历程时感叹， “这比我想象的要难的多。 ”
他表示， “作为高等动物，人类成体细胞特性和稳态调控的复杂性远非小鼠成体细胞可比，在表观遗传层面上存在重重障碍，严重限制了在人类成体细胞中激发细胞可塑性的可能。 ”
“细胞的身份一旦被锁定了，它不允许被轻易改变。 ”这种难度的递增在以往的研究中也存在， “核移植技术是在上个世纪60年代的克隆蛙身上实现的，而克隆羊是在1997年发表的，经历了三十几年。 ”邓宏魁表示，一样的技术在不同物种上实现的时间相差如此之久，主要的原因即在于羊的细胞的稳态远超过低等动物蛙。而克隆猴“中中”和“华华”的诞生又在克隆羊“多莉”问世逾20余年后才得以实现。
“进化程度越高，克服细胞稳态的难度就像跳高，又高出了一截。 ”邓宏魁提到，为了克服人体细胞的稳态，在头六年的时间里，团队筛选了多种可能性， “所有的策略都不work 。 ”
与此同时，领域内也普遍认为：人类成体细胞的表观遗传限制是极其严格的，很可能无法通过化学重编程激发人类成体细胞获得多潜能性。 “其实某种意义上来说，难点也在于这种观念，就是说认为这件事情是不太可能的。 ”邓宏魁表示。
破题思路仍然来源于低等动物， “它们是怎么实现再生的？”邓宏魁谈到，团队回到了这一本质问题。蝾螈等低等动物在受到外界损伤后其体细胞会自发的改变本身的特性，进而通过被称为“去分化”的过程获得一定的“可塑性” ，借助这一可塑的中间状态从而实现肢体的再生。
研究团队假设，重新建立这种可塑状态是小分子解锁人类体细胞“身份” ，并允许生成人多潜能干细胞的关键。受此启发，研究团队把工作主要分成了两个步骤。 “第一步不是实现多潜能干细胞，而是去模拟低等动物这条路，如果第一步实现了，后面一步实现多潜能干细胞可能就很容易了。 ”在邓宏魁看来，第一步是真正具有跨越意义的一步， “这或可以真正打开人类再生医学的大门。 ”

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使用化学小分子实现人CiPS细胞的成功诱导。沿着上述思路，研究团队进行了大量化学小分子的筛选和组合，最终发现高度分化的人成体细胞在特定的化学小分子组合的作用下，同样可以发生类似低等动物中去分化的现象，并获得具有一定可塑性的中间状态。在此基础上，研究团队最终实现了人CiPS细胞的成功诱导。总体而言，他们通过创造一个中间的可塑性状态来实现人类体细胞的化学重编程，并获得了和胚胎干细胞高度相似的人CiPS细胞。整个化学重编程轨迹分析揭示了早期中间可塑性状态的产生，在此过程中发生化学小分子诱导的细胞去分化现象。比对分析发现，该过程与蝾螈肢体再生的去分化过程相似，激活了与发育和再生相关的关键基因。

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化学小分子诱导人类体细胞在早期阶段去分化，产生中间可塑性状态。更重要的是，研究团队还发现了调控这一类再生过程和细胞可塑性的关键信号通路，即JNK通路是化学重编程的主要障碍，抑制JNK通路对于通过抑制炎症信号来诱导细胞可塑性和再生相关程序是必不可少的。因此， JNK通路可能成为研究人类再生的新靶点。邓宏魁认为这是一种更为精准可控的细胞命运调控方法。化学小分子操控的方式， “把重编过程变成了像火车可以停靠一样，它可以停在任何一个阶段，也就说是一个可以精细调控的过程。 ”