特稿｜人类再生医学大门打开？北大邓宏魁：精细调控人类细胞命运( 二 ) 一颗石子从山顶滚落山脚

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生命科学领域朝着这一目标已经尝试了几十年。上世纪60年代，戈登在爪蟾中开发了细胞核移植技术；1997年，英国Roslin研究所的伊恩·维尔穆特（IanWilmut）团队利用该技术制备了克隆羊“多莉” ，证明了哺乳动物高度分化的体细胞可以被逆转为早期胚胎的初始状态，并获得了发育为整个动物个体的能力。 2006年，山中伸弥报道了使用转基因的方式可以将小鼠成体细胞重编程为多潜能干细胞，被称为诱导多潜能干细胞（iPS细胞）。邓宏魁对澎湃新闻采访人员表示，核移植技术可以称为第一代技术。该技术将一种体细胞的细胞核注入去除细胞核的卵子，通过人工方法激活后再移植到代孕母体发育成个体。
值得一提的是，就在2018年1月，顶级学术期刊《细胞》（Cell）的一篇封面文章向外界宣布，和人类最为接近的灵长类动物食蟹猴的克隆体诞生。该项突破性成果由中国科学院神经科学研究所孙强、蒲慕明领导的研究团队完成，两只克隆猴取名为“中中”和“华华” 。
但体细胞核移植也面临多重制约。邓宏魁表示， “如果要对人的细胞进行试验，第一，需要用到人的卵母细胞，它的获得比较困难；第二，核移植以后，发育到人的早期胚胎时需要把它破坏掉，然后从里面取出内细胞团，制备胚胎干细胞，它在伦理上存在问题和争议。 ”
山中伸弥在2006年报道的方法则被认为是细胞重编程领域的第二代技术。山中伸弥等人把4个转录因子（Oct4、Sox2、Klf4、cMyc）通过逆转录病毒载体转入小鼠的成纤维细胞，使其变成多功能干细胞，也由此创立了诱导多潜能干细胞（iPS细胞）。
“它不需要用到卵母细胞，也没有胚胎发育环节，可以直接把体细胞重编程为多潜能细胞，这样就解决伦理上的争议了。 ”邓宏魁进一步谈到，山中伸弥开创的方法也同时实现了“个体化” ， “任何一个普通的病人，理论上他的细胞都可以制备成多潜能干细胞。 ”
然而，这种遗传学的方法同样并不完美。比如，通过病毒等方式把基因导入进去，可能会有潜在的遗传风险。这也是目前该方法在临床应用上最大的担忧，即安全性的问题。
无论是体细胞核移植技术，还是转录因子介导，这些都依赖于细胞内源物质，难以做到标准化。业内也希望，能有更规范化、更标准化的方法应用于临床转化。
新一代细胞重编程技术：化学重编程
在邓宏魁看来，逆转“生命时钟”的一种较为理想的方式是依靠外源刺激来实现细胞的重编程，例如化学小分子的刺激。小分子化合物是日常服用药物的主要成分，相对于细胞质和基因等细胞物质更安全可控。
“如果利用化学小分子的话，可以通过非常简单的组合方式，对多个靶点、多个信号通路同时调控。除了组合非常灵活，还可以调控小分子的浓度，处理的时间，可以实现时空上的分阶段的精准调控。 ”邓宏魁如此描述这种新一代重编程技术的优势。
另外，相比传统方法，小分子诱导体细胞重编程技术作为非整合方法，规避了传统转基因操作引发的安全问题，有望成为更安全的临床治疗手段。
邓宏魁提到，其团队自2007年开始研究化学重编程技术，直至2013年，他们在《科学》杂志发表了小鼠化学重编程工作。自那时起，众多国际团队在小鼠化学重编程工作的启发下也进行了大量尝试，却一直未能解决人类成体细胞的化学重编程问题。