阿尔茨海默病|找到可能触发记忆衰退的“机关” 小胶质细胞|APOE|发病机制|蛋白

西湖大学科研团队在阿尔茨海默病领域取得重要发现
找到可能触发记忆衰退的“机关”(新知)
本报采访人员吴月辉《人民日报》（ 2023年02月06日第 19 版）
今天离开家时关门了吗？刚才打招呼的那个人叫什么名字来着？……在日常生活中碰到这类突然“想不起来”的事，人们的第一反应往往是：糟糕，我不会是得了阿尔茨海默病吧？
阿尔茨海默病（英语简称AD）俗称“老年痴呆” ，是痴呆症中最常见的类型，多发于老龄人群，记忆衰退是这种疾病最显著的临床表现之一。目前，全球约有5000万人罹患阿尔茨海默病，中国的患者约为1000万名。然而时至今日，阿尔茨海默病的发病机制仍尚不明确， “我们为什么会忘记”依然是未解之谜。
近日，西湖大学施一公团队在该领域取得重大原创发现——找到了可能触发阿尔茨海默病记忆衰退的“机关” 。这一发现对理解阿尔茨海默病的发病机制和开展针对性的药物设计具有重要意义。相关研究结果日前在线发表于《细胞研究》。
关于阿尔茨海默病的发病机制，学界存在着几种假说， Aβ假说是其中较为主流的说法之一，即大脑中的β—淀粉样蛋白（Aβ）过度表达聚集成淀粉样斑块，诱发了阿尔茨海默病。基于此假说开发的药物，目前没有一种能完全逆转阿尔茨海默病的疾病发展。
【阿尔茨海默病|找到可能触发记忆衰退的“机关”】随着基因测序技术的发展，科学家发现， APOE4是阿尔茨海默病最大的风险基因。据论文共同第一作者、西湖大学生命科学学院博士后周家耀介绍， APOE基因位于人类的第十九号染色体上。基因要行使功能需要翻译成蛋白质， APOE基因主要负责编码载脂蛋白E ，即APOE蛋白。
APOE蛋白是人体载脂蛋白之一，主要参与人体脂蛋白的转化和代谢。比如，人体肝脏所产生的胆固醇，可以“搭载”APOE蛋白，通过血液运输到身体的各个部位。 APOE蛋白全长有299个氨基酸，在人群中有APOE2、APOE3和APOE4等3种亚型。研究发现， APOE2的携带者，不易患阿尔茨海默病；而APOE4的携带者，患病风险成倍增加。因此，找到APOE4的受体，可能是破解阿尔茨海默病的关键。
此前的研究发现，小胶质细胞对神经突触的剪切功能会在阿尔茨海默病患者中被异常激活，从而导致患者失忆。而小胶质细胞能否执行功能，可能与LilrB蛋白有关。那么， APOE蛋白与LilrB蛋白之间是否存在某种联系？
“在大量研究基础上，我们建立起新的猜测：LilrB家族蛋白和APOE蛋白有相互作用，并且只和APOE4结合，而不与APOE2结合。 ”周家耀解释说，这一猜想如果成立，或有可能解释阿尔茨海默病的生物化学原理：APOE4与LilrB蛋白的结合激活小胶质细胞，导致了神经突触的剪切，进而致使失忆并引发阿尔茨海默病。这样的结合，是否如游戏中的精巧“机关” ，控制着记忆的消失？
为验证这个新猜想，施一公团队开展了一系列实验，系统研究了LilrB人源家族的5个同源蛋白和3个APOE亚型之间的相互作用。结果正如他们所预期的：APOE4与LilrB3可以结合， APOE3结合较弱，而APOE2几乎完全不结合。他们还进一步证实了小胶质细胞因为这种结合而“苏醒”的事实，即APOE4与LilrB3结合后，会激活小胶质细胞。
“这项研究找到了阿尔茨海默病患者记忆衰退的机制，为人类对付阿尔茨海默病带来一线曙光。 ”据周家耀介绍，研究团队将在该成果的基础上深入开展阿尔茨海默病相关研究，并布局阿尔茨海默病的药物研发。