科学家发现肿瘤细胞上调胆固醇的表达，揭示细胞外囊泡的更多作用( 四 ) 近日

肿瘤组织包含多种不同的细胞，包括肿瘤细胞和免疫细胞，是一个非常典型的研究模型。因此，他们首先探索了肿瘤细胞内的IRE1α/XBP1信号通路，对于肿瘤内的免疫细胞的影响。
由于该实验室在肿瘤免疫方面没有任何基础，期间也是颇费周折。 “很幸运的是，生物物理研究所有着非常优秀肿瘤免疫学科学家，他们给予了莫大的帮助，尤其是杨鹏远老师实验室和傅阳心/彭华老师实验室。 ”王立堃说。
经过反复的探索，并通过质谱流式技术和流式细胞术分析，最终他们确定了肿瘤细胞的XBP1 ，可以影响肿瘤微环境中骨髓来源抑制性细胞的数量和功能。
之后，课题组开始寻找到底哪些受XBP1调控的因子，会作用于骨髓来源抑制性细胞。刚开始，受固有思维的限制，他们想寻找一些新的、可以刺激骨髓来源抑制性细胞扩增和活化的细胞因子，然而却以失败告终。
随后，结合转录组测序分析和体外实验验证，研究团队终于找到了受XBP1调控的胆固醇，它可以刺激骨髓来源抑制性细胞的活化和扩增。
在寻找传递胆固醇的载体过程中，王立堃实验室的博士生周仕新提供了大量帮助，他在外泌体方向上有着丰富的经验。在这一阶段，他们确定了这一理论：外泌体是将肿瘤细胞胆固醇、传递到骨髓来源抑制性细胞的重要载体。
随后，课题组探讨了骨髓来源抑制性细胞接收胆固醇的机制。 “其中，主要从事细胞运动和胞饮机制研究的蔡华清老师，给予了非常好的指导。最终，我们明确了骨髓来源抑制性细胞，主要通过巨胞饮作用，来接收肿瘤细胞传递过来的胆固醇。 ”王立堃表示。
最后，在明确XBP1信号通路调节肿瘤免疫的机制后，其又发现通过小分子化合物阻断XBP1信号，可以有效地抑制肿瘤的生长。如前所述，其与已上市肿瘤免疫药物PD-1抗体联合使用，能更有效地限制肿瘤的生长。
其实，在肿瘤细胞和骨髓来源抑制性细胞之间，对于胆固醇是信号传递的关键分子的这一细节，研究团队一开始压根没往这里想，想当然地觉得应该是蛋白类的细胞因子。当然这也很合理，毕竟细胞因子在肿瘤免疫中起着重要作用。
但是，一系列的实验走下来，结果总是似是而非，科研进度也被拖慢。后来他们就想，万一不是蛋白质呢？于是开始考虑到脂质，因为内质网除了和蛋白转运密切相关，在脂质合成与转运中也起着很重要的作用。
王立堃说：“为此我们还和所里的刘平生老师讨论过几次。后来通过组学分析，再结合体外实验，逐渐明确了胆固醇在其中的关键作用。期间，我们向很多肿瘤、免疫、脂质代谢方面的老师请教了不少问题，他们都是慷慨地给予帮助。这种自由融洽的学术氛围，也是顺利开展工作的必要条件。 ”

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（来源：CellMetabolism）
而投稿过程也让王立堃颇有感慨，课题组之前没有肿瘤免疫的研究经验，而且这是实验室成立后第一篇独立发表的论文。
他说：“有一种说法是，顶尖杂志的编辑会看你的研究背景，假如是这个领域的新手，他们会天然地带着更加苛刻的态度来审视论文。不过整个审稿过程给我们的感觉是，无论是编辑还是匿名审稿人，都是非常客观地评价和提出建议。 ”
在第一轮审稿中，有一位显然是免疫学背景的审稿人提了不下20个问题，大部分都很难，而且对方在评语中直言不讳地指出，这项工作在免疫学上存在很多漏洞。