科学家发现肿瘤细胞上调胆固醇的表达，揭示细胞外囊泡的更多作用( 三 ) 近日

但是，肿瘤细胞的胆固醇是如何“出口”到骨髓来源抑制性细胞的？这就必须提到一类名为小细胞外囊泡的单层膜结构囊泡。
近年来，有研究发现在细胞间物质传递中，小细胞外囊泡发挥着重要作用。此外，对于肿瘤细胞通过小细胞外囊泡分泌微小RNA、或蛋白影响周围环境的研究，也不在少数。
据介绍，小细胞外囊泡也是胆固醇的载体。而此次研究发现， XBP1缺失正是通过减少小细胞外囊泡上胆固醇的含量，降低了肿瘤细胞胆固醇的分泌。
通过这种方式，疏水的胆固醇分子得以越过细胞间亲水环境的“汪洋大海” ，来到骨髓来源抑制性细胞旁边。
而骨髓来源抑制性细胞则通过一种叫“巨胞饮作用”的方式去摄取胆固醇分子，进而发生扩增和激活。
如果通过抑制剂处理、或是基因敲除的手段来阻止肿瘤细胞小细胞外囊泡的产生，肿瘤生长就会受到抑制。而在肿瘤组织中，骨髓来源抑制性细胞细胞和CD8+T细胞的比例，也会分别出现减少和增加。
这说明，小细胞外囊泡除了可以运输RNA和蛋白质外，也能作为胆固醇的载体，在细胞间的信号传递中发挥作用。
既然XBP1信号通路能通过上调胆固醇的合成和分泌，来抑制抗肿瘤免疫。那么，在接种了肿瘤细胞的小鼠体内，注射这一信号通路的抑制剂，能否同样抑制肿瘤生长呢？
实验结果显示，在XBP1上游的未折叠蛋白里，响应蛋白IRE1α的抑制剂KIRA8 ，确实能减缓肿瘤的生长，同时也伴随着肿瘤组织中胆固醇含量的下降、骨髓来源抑制性细胞细胞数量的减少、以及CD8+T细胞数量的增加。
这也意味着在小鼠模型上，该团队证实了该通路对肿瘤的影响。不仅如此， KIRA8和当前广受关注的免疫检查点抑制剂—PD-1抗体联用之后，可以在黑色素瘤模型上表现出更好的效果。
要知道，有些肿瘤对于免疫疗法并不敏感，而通过KIRA8重新调动免疫系统的积极性，与PD-1抗体联合治疗或可助力于这些肿瘤的治疗。
值得一提的是， KIRA8是由美国安进公司最早报道的一种IRE1α抑制剂，其通过体外实验表明， IRE1α抑制剂对于杀伤肿瘤细胞没有显著效果。但是，这并未考虑到免疫系统的影响。
而在本次研究中，课题组考虑了免疫系统对肿瘤的影响， KIRA8的效果也被显示出来。同时也证实了：如果在免疫缺陷小鼠上接种B16黑色素瘤细胞， KIRA8的确不会产生抗肿瘤效果。
近日，相关论文以《癌细胞固有的XBP1通过促进胆固醇的产生来驱动肿瘤浸润髓系细胞的免疫抑制重编程》（Cancercell-intrinsicXBP1drivesimmunosuppressivereprogrammingofintratumoralmyeloidcellsbypromotingcholesterolproduction）为题发表在CellMetabolism上（IF31.37）， ZailiYang是第一作者，王立堃担任通讯作者[1] 。

文章图片
图|相关论文（来源：CellMetabolism）
可以说，尽管很多研究都揭示了骨髓来源抑制性细胞可以促肿瘤的作用，以及XBP1s能促进肿瘤恶性进展中的多种机制，该工作发现肿瘤细胞XBP1s直接调控了胆固醇生物合成相关基因表达，并利用细胞外囊泡“远程调控“抗肿瘤免疫，这些新的实验数据也提高了人们的认识。

文章图片
“只要认真对待问题，别人也会认真帮助你”
原本在研究初期，该团队只是想更好地理解未折叠蛋白反应，在细胞与细胞间信号交流中的调节作用。