脂肪细胞|暨大尹芝南团队：IL-27可“燃烧”脂肪( 三 )

后来，尹教授也有让他的美国耶鲁大学的同事观察，并和美国的院士交流老鼠是否存在这个表型；国内清华大学也有做关于IL-27实验的学生，从其他实验室我们都陆续得到了验证；甚至后续尹教授联系了珠海市人民医院，收集了几十份肥胖患者的样本，我们也同样发现，这批肥胖患者的IL-27水平更低，但是在经过手术治疗肥胖后，他们体内的IL-27水平会升高。
除此之外，这批小鼠在寒冷刺激实验中也表现出明显的易感性。小鼠的正常体温通常是37~38摄氏度，寒冷实验室的温度大概是0~4摄氏度，我们原本预计做48小时实验，每隔两小时进去测一次，最后发现其他小鼠体温下降还算均衡，但是缺乏IL-27的小鼠，体温下降却非常快，最后不到10小时这批小鼠就全部“牺牲”了。所以，尹教授和我们就想到，是否IL-27可以直接靶向脂肪细胞来促进产热，改善肥胖进程呢？
广州日报：当时你们很快发现了表型，却花了五年时间弄清这个机制。
尹芝南：是的。一开始发现的时候我们非常兴奋，因为目前主流上对于IL-27的研究主要是在免疫系统领域，于是我们写信给《自然》杂志进行预投稿，阐明了这个情况。主要是询问他们对我们的大体工作感不感兴趣，没想到真的收到了回信，大致意思是说我们的发现很有意思，但是机制必须做清楚，于是我们一直在做机制。
广州日报：那你们怎么想到从免疫细胞跳转到对脂肪细胞的研究？
尹芝南：在西方医学看来，肥胖就是一种炎症。实际上，肥胖的根本原因是卡路里摄入超过消耗，引起能量以脂质的形式在脂肪细胞中堆积，而免疫细胞深度参与此过程。
一开始我们是按照传统思路，研究IL-27对巨噬细胞中的抗炎作用。当时我们构建了IL-27Rα的条件性敲除小鼠。很意外地发现，在T/B细胞和巨噬细胞中特异性缺失IL-27Rα都不影响小鼠对高脂诱导肥胖的易感性。所以我们才想到， IL-27是否还有其他未被发掘的响应细胞？
之后我们又利用IL-27Rα全身性敲除小鼠开展了骨髓嵌合实验，并进行了高脂饲喂或寒冷刺激；结果发现， IL-27信号主要通过非造血系统来源的细胞来影响产热与肥胖进程。我们就猜想， IL-27是不是可以直接靶向脂肪细胞来促进产热，改善肥胖进程呢？
为了验证上述假设，我们首先分离了脂肪组织中的脂肪细胞组分，惊喜地发现了上面确实有IL-27Rα的表达；对体外分化的原代脂肪细胞进行免疫荧光染色，也可以观察到IL-27Rα的阳性表达；并且IL-27处理体外分化的脂肪细胞可以上调UCP1的表达。于是他们又再次构建了脂肪细胞上特异性缺失IL-27Rα的小鼠和棕色/米色脂肪细胞特异性缺失IL-27Rα的小鼠，这些小鼠也的确表现出对肥胖诱导和寒冷刺激实验的易感性。这些结果表明IL-27确实可以直接靶向脂肪细胞以促进产热、减轻肥胖。
广州日报：验证期间的瓶颈是哪个阶段？
尹芝南：主要是2018年。真正辛苦的是王倩和这群学生，没有他们的坚持，我就不会有动力当这个“和面”的人。以前我一直说， “老师和学生之间是相互成就的” ，那个时候一方面实验推动非常困难，另一方面，王倩还面临着很多困难，比如怀孕、生子、家人生病……是她的坚持一直鼓励着我。
王倩：那个时候确实比较困难，我原计划2016年6月博士毕业，但这个项目就很难完美结束，我想着做科研得有始有终，至少要给这个课题一个交代，没想到三年又三年，期间一方面心理上着急，觉得其他同龄人都有了成果，而自己却一直耗在这个项目上；另一方面就是家里人也会觉得看不到希望，从一开始的很支持到后来逐渐会有些不理解。