靶向蛋白质降解技术是近十年来迅速发展起来的一项干扰蛋白质功能的重要技术|比PROTAC应用更广泛的溶酶体降解技术的发展和挑战( 三 ) 靶向蛋白质降解技术是近十年

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靶向CMA的嵌合体技术相比于RNA干扰降解蛋白等技术，具有更快的降解速度、更优的可逆性和剂量依赖性、更强的专一性等优点。另外，相比于靶向降解蛋白的小分子化合物，肽段可能更容易设计，合理利用噬菌体筛选、肽阵列、计算机随机模拟设计等来筛选目标蛋白结合区域，可更高效地获得高选择性和高亲和力的肽段[13] 。但是，这项技术也具有一定的局限性和挑战：①通过靶向CMA来实现自噬体途径的降解需要所设计的嵌合多肽与靶蛋白具有较高的亲和性；②嵌合多肽存在的跨膜能力差和稳定性低等问题是影响其最终成药的主要障碍。
三重点企业及技术情况
01LYTAC
专注于LYTAC开发的LyciaTherapeutics是一家成立于2019年的生物技术公司，通过自身的LYTAC平台来发现和开发一流的疗法，降解驱动一系列难以治疗疾病包括癌症和自身免疫性疾病的胞外和跨膜蛋白。 2021年8月，礼来宣布与Lycia达成合作，利用Lycia的LYTAC蛋白质降解技术发现、开发和商业化新型靶向疗法。 2021年9月， Lycia宣布完成7000万美元的B轮融资。目前针对LYTAC的开发成果主要第一代的M6Pn-LYTAC和第二代的GalNAc-LYTAC 。第一代LYTAC成功实现了对载脂蛋白E4、EGFR、CD71和PD-1的降解，证明了LYTAC平台的适用性；第二代LYTAC在第一代的基础上进一步探索了其他溶酶体靶向受体的可能性，通过将ASGPR的配体和EGFR的抗体ctx偶联，成功实现了肝细胞特异性的EGFR的降解，且不会造成肝脏细胞毒性。
事实上，制药巨头中，除了礼来，诺华也已布局了类似LYTAC的技术。根据已公开的专利（WO2021156792）显示，诺华开发的双功能化合物也是通过溶酶体降解降低细胞外目标分子的血浆水平，这种双功能分子由“一个细胞表面受体配体”连接“一个能结合细胞外靶分子的配体”组成。其中细胞表面受体（包括ASGPR和M6PR）与内吞作用相关，与LYTAC非常类似。

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02ATTEC
在ATTEC领域， PAQTherapeutics（济景医药）在今年7月宣布完成3000万美元A轮融资，由夏尔巴投资领投，华盖资本、和玉资本、MerckResearchLab、风险基金、巢生基金、经纬中国跟投。 PAQ独创的ATTEC技术平台，将扩展自噬作用的治疗潜力，不但可以靶向降解导致疾病的蛋白，还可以通过降解脂类、病原体或其它目标底物来恢复健康，目前的适应症聚焦于神经退行性疾病。 2021年8月，发表于CellResearch杂志上的一篇论文中已经证实[14]ATTEC技术还能够降解细胞内储存脂肪的一种细胞器——脂滴（脂滴的过分储积可能与多种疾病相关，比如肥胖、非酒精性脂肪肝、神经退行性疾病等），实现了靶向降解技术从蛋白向非蛋白物质的突破。

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03ATTEC
CreativeBiolabs专注于开发具有所需特异性和亲和力的新型抗体或等效物，其中包括ATTEC设计和筛选，以及ATTEC的体外/体内评估，并在亨廷顿病(HD)中进行了测试。 HD是一种神经退行性疾病，由具有扩展的聚谷氨酰胺(polyQ)拉伸的突变HTT(mHTT)蛋白引起。这些与mHTT和LC3相互作用的接头化合物可以将分子束缚在一起，以增强mHTT向自噬体的募集，促进其降解；此外，不与野生型HTT(wtHTT)相互作用的mHTT-LC3接头化合物可能会促进mHTT的等位基因选择性降解。
04CMA
LifeBiosciences是一家针对衰老生物学的先驱生命科学公司， 2021年4月发表其临床前研究[15] ，证明其伴侣介导的自噬激活剂平台在阿尔茨海默病小鼠模型中的临床益处。这项研究表明，即使在出现神经功能障碍之后，在两种不同的阿尔茨海默病小鼠模型中，使用LifeBiosciences的一种工具口服化合物上调CMA也能显着改善神经功能并减少不溶性蛋白质聚集体的积累。