新冠病毒|辉瑞CEO新冠阳性背后：复阳只是时间问题吗？( 二 ) 新冠疫苗|辉瑞公司|辉瑞CEO新冠

难道，复阳只是时间问题吗？
目前，已经有多篇论文着手研究新冠病毒突变与药物抵抗之间的关系，6月，《科学》上发表了一篇关于冠状病毒主要蛋白酶（MPro）结构的新论文，着眼于这种抗性变体可能在哪里发展。
作者鉴定了45-51位氨基酸，以及其他几个也会影响活性结合位点的残基（M165、L167、P168、R188 和 Q189）。（对于分子生物学领域以外的人，该符号使用单字母氨基酸缩写以及蛋白质序列中的编号位置。例如，“L50F”告诉您蛋白质第 50 位的亮氨酸氨基酸 (L) 已被苯丙氨酸 (F) 氨基酸取代）。

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【新冠病毒|辉瑞CEO新冠阳性背后：复阳只是时间问题吗？】在实验室研究中，一种冠状病毒蛋白酶上的几个位点（橙色）会发生突变，从而使病毒对 Paxlovid 中的活性成分（此处显示为蛋白酶中的灰色和彩色球体）更具抵抗力。图：V. ALTOUNIAN/科学，数据：RCSB 蛋白质数据库，ID 7U28
无论如何，这些样本量并不完全。结果显示，与小分子直接相互作用的蛋白质区域是 40-44、45-51、140-146、163-169和 86-192这些影响活性位点结构的蛋白质。
现在，任何这样的突变都可以在酶完成其工作的一般适应性与其逃避小分子抑制剂结合的能力之间进行权衡。肯定有很多突变会阻止Paxlovid 的蛋白酶抑制剂成分（尼马瑞韦）完全结合，但也会阻止许多酶的底物结合，所以这些在进化上是死胡同。
辉瑞自己的团队也做过类似的实验，但使用的是冠状病毒家族的另一个成员小鼠肝炎病毒 (MHV) 。该预印本认为MHV不是一个很好的选择，因为nirmatrelvir从一开始就不是一个非常有效的抑制剂——作者认为，在像这样容易出错的复制系统中使用真正的SARS-2-CoV蛋白酶是调查突变的更好方法。
此外，在丹麦团队研究的试验中作者还研究了Vero细胞中的SARS-CoV-2 。他们发现了L50F和E166V突变等，与野生型相比，这两种突变对nirmatrelvir 的耐药性高达 80 倍，同时具有较高的生殖适应性。
E166V 突变本身的适应性较差，但通过在其上添加 L50F 突变来弥补这一点。这些作者指出，瑞德西韦的疗效不受这些突变的影响，并建议如果我们在普通人群中遇到不良耐药情况，可以同时使用使用两种药物。
将这些不同的论文放在一起，我们或许谈谈这些不同的突变体以及它们如何影响 nirmatrelvir 结合。研究人员认为，“Paxlovid 复阳”最大可能是由于药物暴露不足或持续时间不足导致。
所有的指向表明，冠状病毒的突变也是为了近一步影响药物的作用，但现在目前所有研究中都是针对部分片段展开，我们目前不能知晓病毒的哪些结构会促进这种逃逸。

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