Nature长文揭秘：新冠Delta毒株为何如此凶险？( 二 ) #健康解密#u0002近期

如果把ACE2比作“门把手” ，那TMPRSS2可谓是名副其实的“润滑油” 。在TMPRSS2和ACE2这两个“叛徒”的帮助下， SARS-CoV-2就顺利入侵人体细胞了。与SARS病毒只能通过组织蛋白酶L利用内吞机制进入细胞相比，这种入侵方式可谓更高效。这也解释了为什么抗疟疾药物氯喹不能阻止SARS-CoV-2的入侵，对治疗新冠肺炎无效。
挟持细胞变成“病毒工厂”
入侵细胞后， SARS-CoV-2开始“为非作歹” 。
病毒将自己的RNA注入人体细胞，迅速“攻城略地” 。利用细胞质中的核糖体，制造合成自身RNA所用的蛋白质和结构蛋白（如S蛋白）等。接着，病毒开始大量复制自身的遗传物质。那怎样打压宿主mRNA的翻译，使细胞全力支持自己蛋白质的制造呢？SARS-CoV-2有它的高招。
首先，病毒从根源上减少了这种竞争。当病毒到达细胞时，最早翻译的一批蛋白质中有一种叫作Nsp1 。这种蛋白非常有意思，它可以在宿主细胞内发号施令，召集细胞内的相关酶，把没有病毒标签的mRNA全部切碎。
其次，当细胞被病毒感染后，蛋白质的翻译量减少了70% 。这次的“罪魁祸首”还是Nsp1 ，它会阻断mRNA进入核糖体的通道，余下的产能全部用于病毒自身蛋白的翻译。
再者，病毒关闭了细胞的报警系统。病毒阻止了人体细胞的mRNA从细胞核进入细胞质的过程，使原本可以提醒免疫系统注意的信号蛋白翻译受阻。
魏茨曼科学研究所的病毒学家表示，这三种机制都不是SARS-CoV-2所特有的。但SARS-CoV-2能同时利用三种机制，且速度之快，效率之高，在所有病毒中几乎是独一无二的。
改造“病毒工厂”
挟持细胞成为“病毒工厂”还不够，病毒刚站稳脚跟，就要对这个“工厂”内外来一个彻底的大改造。
先看细胞外部。病毒的S蛋白会移动到细胞表面，从细胞内破膜而出。此时细胞膜上的钙离子通道被打开，病毒将一种特殊涂层送到细胞外。这种涂层与人体自然融合到一起的细胞（如肌肉细胞）表面上的涂层是一致的。这样，被感染的细胞与邻近能表达ACE2的细胞发生融合，最终甚至能形成包含20多个细胞的合胞体。

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表达新冠病毒S蛋白(绿色)的细胞的融合细胞结构(合胞体) ，蓝色为细胞核，红色为细胞骨架（来源：Nature）
病毒的最终目的是不断增殖下去，这就需要人体细胞生存的时间尽量长，这也是为什么病毒要让这些“工厂”合并起来。中国医学科学院的科学家团队甚至发现， SARS-CoV-2感染的细胞甚至能与淋巴细胞发生融合来躲避免疫系统的侦查。要知道以前这项技能可是肿瘤细胞才有的。
与此同时，细胞内部结构也发生了巨大变化。内质网、高尔基体、溶酶体等一些细胞器都被病毒一一改造，使人体细胞更适宜它的增殖。还有许多SARS-CoV-2病毒的行为目前没有得到很好的解释，例如为何病毒选择从溶酶体离开细胞，而不是与大多数冠状病毒一致，从高尔基体离开。
再出发
离开细胞时， SARS-CoV-2也有高招让自己变得更容易传播。
其他冠状病毒中， S蛋白的S1亚基和S2亚基之间通常只有一个氨基酸相连。而SARS-CoV-2的S1和S2之间足足有5个氨基酸，这对病毒入侵肺部细胞至关重要。人体细胞中有一种叫作Furin的蛋白酶可以识别并剪切这段氨基酸，暴露出S蛋白上的开放结构域。

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电镜下的SARS-CoV-2（来源：Nature）