hiv阴性是什么意思?“HIV抗体阴性”艾滋病,意味着什么?


11月27日 , 北京协和医院呼吸内科、感染内科及病理科近日在《临床呼吸杂志》(Clinical Respiratory Journal)发表了一例病例报告[1] , 报道了一例HIV抗体检测阴性、合并原发性肺卡波济肉瘤患者的艾滋病病例 , 引起了较大关注 。
该例患者是世界首例被报道的成人HIV抗体阴性艾滋病合并肺卡波西肉瘤(KS)病例 。同时也是当时国内首例 , 世界第26例HIV抗体阴性、HIV核酸检测阳性诊断的艾滋病患者 。
这例艾滋病病例有什么特殊?为什么会引起关注?

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一、HIV抗体阴性 , 一般意味着未感染艾滋病
探讨这个病例 , 首先要回顾一下HIV检测方法 。目前检测HIV的方法有上百种 , 大体可以分为抗体检测和病毒检测两大类 。HIV抗体检测是常见的艾滋病筛查手段 , 分2个步骤 , 即初筛实验和确证实验 。
1、目前临床通用的初筛检测方法有酶联免疫吸附试验(ELISA) 。
ELISA方法有一定的灵敏度 , 且操作简单、快速 , 适合对大量样品的检测 。可用作ELISA测定的标本十分广泛 , 体液(如血清)、分泌物(唾液)和排泄物(如尿液、粪便)等均可用作标本 。
2、确证实验目前最常用的是蛋白印迹法(WB) , 是HIV检测的金标准 。其特异性较高 , 但技术复杂 , 操作时间较长 。
不过 , HIV抗体一般在感染后3-6周产生 , 也就是说通常是在感染后4周HIV抗体才能够被检测出来 , 因此仅检测抗体的初筛实验具有一定检测窗口期 。但目前初筛试剂已经发展到第四代检测试剂 , 采用的是抗原抗体联合检测法 , 可同时检测血清中的HIV抗体和P24抗原 , 使检测窗口期大幅提前 , 感染4周后的检测准确率高达99%以上 。
【hiv阴性是什么意思?“HIV抗体阴性”艾滋病,意味着什么?】总结一下 , HIV抗体检测为常见的艾滋病筛查手段 , 阳性一般意味着感染 , 阴性则代表未感染 。
二、但该病例的情况是:HIV抗体阴性 , 但经HIV核酸检测为阳性 , 最后确诊艾滋病
协和接诊的这名患者是一位 46 岁男性 , 2011年他突然出现咽痛 , 但无咳嗽发烧扁桃体肿胀等其他症状 。于是在医院就诊 , 血常规和CT检查发现白细胞有轻微降低 , 为 2.0×10^9 / L 。予以口服抗生素抗感染治疗1 月 。但患者持续咯血、双肺病变、白细胞减少 , 肺部感染持续且抗生素无效 。医院遂行CT引导下的细针穿刺 , 诊断成纤维组织 , 出血肉芽改变 。肺部恶性肿瘤排除 。治疗一个月后未见好转 , 患者持续咯血 , 于是来到北京协和医院呼吸内科就诊 。入院检查HIV初筛试验可疑阳性 , 但蛋白印迹试验为阴性 。
该患者抗体初筛实验持续阴性或可疑 , 于是感染科对患者行CD4 T细胞计数和病毒载量检测 。CD4 T细胞也称辅助T细胞 , 是人体免疫系统的指挥官 , CD4 T细胞也是HIV的主要感染靶细胞 。
正常人CD4 T细胞计数在500个/微升以上 , 而该患者仅为6个/微升 。在高度疑似HIV感染后 , 感染科对患者进行检测病毒载量检测 , 这一检测指标反映了单位外周血中复制HIV的数量 , 它和CD4 T细胞检测相辅相成 , 一个反应病毒指标 , 一个反应人体免疫指标 。该患者HIV病毒载量为42969 拷贝/毫升 , 因此可明确判断HIV感染 。行肺部穿刺活检后 , 根据镜下典型表现 , 病理确诊为肺部病变为卡波西肉瘤(KS) , 由此诊断为HIV抗体阴性艾滋病伴肺KS 。该中年男子接受抗感染治疗和抗肉瘤化疗 , 但出现呼吸衰竭 , 于确诊后数日死亡 。
三、HIV抗体阴性艾滋病极为罕见 , 其背后的机制依然不明确
HIV抗体阴性艾滋病极为罕见 , 且一般都病程凶险 , 预后极差 。那么为什么会出现HIV抗体阴性的艾滋病呢?
其具体机制尚不清楚 , 目前有两种猜测 。
第一是认为所感染的病毒发生减毒 , 因此复制功能不完全 , 但诸多文献指出 , HIV抗体阴性的艾滋病患者的RNA或整合DNA的gag, pol, and env genes不存在大量基因突变或删除 , 检测病毒储仓库的金标准VOA实验可以从患者细胞中释放出复制全能型病毒 。同时 , 患者临床疾病进展的凶险程度和较差预后亦支持HIV并无发生减毒 。
第二种猜测则认为自身的免疫系统在HIV感染前即有一定缺陷 。由于该类患者一般都无法在基于检测抗体的初筛实验中显示HIV阳性 , 由此 , 有学者认为该类患者本身具有原发性的体液免疫缺陷 , 如通常易变免疫缺陷(CVID)及其前驱疾病 , 使针对HIV膜蛋白抗体无法产生 , 或产生缓慢 , 但目前尚无临床证据支持该假说 。
该病人依然有CMV(巨细胞病毒)和EBV抗体存在 , 因此 , 这一猜想似乎不能解释本病例的病情 。
除此以外 , 也有相关研究发现部分患者具有HLA基因型HLA-B*5802 , 其与削弱的CD8应答相关 。CD8细胞所形成的细胞毒性T细胞(CTL)是人体HIV感染以后的主要抗病毒免疫机制 , 研究发现 , 部分HIV抗体阴性的艾滋病患者的CD8对HIV完全不应答 , 或者应答微弱 , 这可能与患者CD8功能、抗原提呈功能 , 都具有一定关系 。由于CD8不能有效抗病毒 , 患者疾病进展迅猛 , CD4细胞被大量耗竭 , 患者可能在感染前期产生过HIV抗体 , 但由于帮助B细胞和抗体分化成熟的CD4+ Tfh细胞消耗殆尽 , 因此 , 在检测时无法检测出HIV抗体 。
但是 , 这一假说很难通过实验和临床研究进行验证 。在笔者与原文通信作者协和医院感染内科主任李太生教授交流后 , 李教授认为本病例还有第三种可能 , 就是该患者在感染HIV前即发生了原发性CD4 T细胞免疫缺陷(ICL, Idiopathic CD4 Lymphocytopenia, 临床表现为原发性CD4计数
其临床表现与艾滋病相似 , 即出现各种机会性感染 。而如前所述 , CD4细胞低或功能不良会使B细胞及抗体分化发生障碍 , 从而不能有效产生HIV抗体 。但总而言之 , HIV抗体阴性的艾滋病的机制依然不明确 。
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四、抗体阴性 , 还用不用加做HIV核酸检测?
本则病例给初筛实验的准确性带来了新的问题 , 即如何检测抗体阴性的HIV感染 。
首先 , 虽然HIV抗体阴性的艾滋病已经被报道了26例 , 但笔者认为该病例仍然属于较特殊情况 , 并不具有普遍性 。2014年美国疾控中心推出了HIV RNA检测Aptima , 该方法不仅使检测窗口期提前到感染后11天 , 也为解决HIV抗体阴性艾滋病的诊断难题提供了重要的方法 。
该方法的推广更有利于解决术前诊断 , 也能有力缓解部分恐艾患者的精神心理压力 。此外 , 在尚无HIV RNA检测的情况下 , 对高度疑似病例开展病毒载量检测也具有一定诊断意义 。根据中国《艾滋病诊疗指南第三版(2015版)》 , 病毒载量测定的临床意义包括预测疾病进程、提供开始抗病毒治疗依据、评估治疗效果、指导治疗方案调整 , 也可作为HIV感染早期诊断的参考指标 。
那么有人可能会问 , 抗体阴性 , 还用不用加做HIV核酸检测?
笔者的答案是没有必要 。如前所述 , 目前四代试剂盒既检测HIV抗原又检测抗体 , 感染4周后的检测准确率高达99%以上 。
注:病毒载量检测是直接检测HIV-1 RNA的艾滋病检测方法 , 分为定性检测和定量检测两种 , 定性检测被称为艾滋病核酸检测 , 就是通常所说的HIV定性核酸检测 , 通常使用PCR或RT-PCR技术 。定量检测被称为病毒载量检测 , 检测的是HIV-1病毒的拷贝数量多少 。