等位基因的概念,人类潜在能预测何首乌肝损伤的生物标志物 _人类潜在能预测何首乌肝损伤

【据《Hepatology》2019年7月报道】题：HLA-B*35:01等位基因是人类潜在的能预测何首乌肝损伤的生物标志物（作者Chaopeng L等）
何首乌是我国常见的中草药，其肝损伤受到社会和药监部门的高度关注。尽管既往的研究表明何首乌肝损伤具有特异质药物肝损伤的特点，存在易感人群。然而，仍然缺乏特异性的指标预测何首乌肝损伤的发生。
中南大学湘雅医院临床药理研究所与解放军总医院第五医学中心全军中医药研究所合作，首次发现何首乌（PM）诱发特异质肝损伤的易感基因HLA-B*35:01 ，证实了何首乌肝损伤与遗传因素，特别是免疫相关遗传差异有关。该项研究采用三段式的临床试验设计。在初始研究阶段，研究采用HLA区域捕获测序技术对11例何首乌肝损伤患者和10689例普通汉族人群的124种HLA基因型进行对比，结果显示HLA-B*35:01等位基因是何首乌肝损伤的风险等位基因（OR ， 30.4；95% CI ， 11.7-77.1 ， p=1.91×10-10 ，校正P值=2.37×10-8）；进一步在15例何首乌肝损伤患者， 33例其他药物肝损伤患者和99例健康人群中进行独立样本验证试验和联合分析发现：HLA-B*35:01等位基因用于区分何首乌与其他药物引起的肝损伤具有较好的特异性（87.9 %）和灵敏度（88.5%），具有良好的特异性；最后，该结果在72例服用何首乌4周的前瞻性队列研究中进行验证，发现HLA-B*35:01等位基因携带者发生ALT升高的比例（37.5%）远高于非携带者（4.7%），其肝损伤的风险是非携带者的8倍（RR ， 8.0；95% CI ， 1.9-33.1；p<0.05）。
该项研究表明：HLA-B*35:01是何首乌肝损伤的风险等位基因，具有预测何首乌肝损伤的潜在价值。同时证实何首乌仅对极少数特定人群有肝损伤风险，对绝大对数人群是安全的，这为科学制定何首乌及其相关制剂肝损伤风险综合防控对策奠定了理论基础，推动中医药安全用药进入精准医学时代。
对二倍体生物来说，虽然两个等位基因的表达调控对发育至关重要，而且与一些疾病相关，但是现有的研究表明，诸多基因表现为单等位基因高表达，这包括随机单等位基因高表达、印记基因和等位基因特异的表达。其中，等位基因特异的甲基化是等位基因特异表达产生的重要原因之一。然而，现有的研究主要集中于 DNA 层面。众所周知， RNA 在转录和翻译过程中发挥了承前启后的作用，各种各样的 RNA 修饰相继被发现报道，但是生物体内在 RNA 层面的修饰是否表现为等位基因特异的修饰，还没有相关的研究。
RNA 编辑是 RNA 水平一种常见的修饰，是增加基因转录和功能多样性的重要形式。中国科学院昆明动物研究所研究员张亚平领导的团队研究了人类和小鼠各种组织中等位基因特异的 RNA 编辑情况。在人中鉴定出 315 个等位基因特异的 RNA 编辑位点，且这些位点在不同组织中有相当比例的重叠。同时，利用远源杂交的小鼠，鉴定到 184 个等位基因特异的 RNA 编辑位点，并发现在不同的杂交组合中有相当比例的重叠，这提示鉴定方法是可信的，并证明等位基因特异的 RNA 编辑是广泛存在的。有意思的是，在鉴定的等位基因特异的 RNA 编辑位点中有部分位点引起了氨基酸的改变，然而，与之临近的 SNP 却为同义突变。细胞水平的突变实验揭示这些同义突变的位点会影响 RNA 编辑的编辑效率，也就是说，同义突变的 SNP 会导致引起氨基酸改变的 RNA 编辑表现为等位基因特异的修饰。进一步的 SHAPE 实验揭示， SNP 通过影响 RNA 二级结构从而产生等位基因特异的 RNA 编辑。该工作为等位基因特异的 RNA 编辑研究提供了一个成功的范例，也为解释和疾病以及性状改变相关的同义突变提供了新的思路。
该研究工作以 Genome wide analyses uncover allele-specific RNA editing in human and mouse 为题，在线发表在 Nucleic Acids Research 上。昆明动物所博士周中银、齐鲁工业大学博士胡岳、西安理工大学博士李爱民、云南大学硕士研究生李应菊和教授赵卉为文章的共同第一作者，张亚平为文章的通讯作者。该工作的 SHAPE 实验在中科院生物物理研究所研究员秦燕实验室完成。该工作得到了农业部转基因专项和国家自然科学基金委员会的支持。
【等位基因的概念,人类潜在能预测何首乌肝损伤的生物标志物】