中药天然药物原料的前处理中药天然药物一般药理学研究技术指导原则 _中药天然药物一般药理学研究

申报资料18：一般药理学研究资料包括哪方面内容？
这是一般药理学研究与主要药效学研究内容的区别，区分了一般药理学的概念：一般药理学研究是指对药物主要药理作用以外的广泛药理作用的研究，主要包括药物在动物的神经系统、心血管系统、呼吸系统等方面的药理作用。可能没有正面效果(疗效)，但也可能有负面效果(不良反应) 。主要药效学：可以理解为药物在体内(动物模型)和体外(细胞水平)对动物主要作用的研究。建议咨询《新药评价概论》秦博一系列。
浙江现代中药与天然药物研究院有限公司怎么样？
简介：浙江现代中药与天然药物研究所有限公司于2002年9月4日在杭州高新区(滨江)工商行政管理局注册成立。法定代表人：胡季强，公司经营范围包括一般经营项目：中药及新型天然药物的研发等。法定代表人：胡季强成立于2002年9月4日。注册资本：4000万人民币。工商注册号：330108000241255 。企业类型：其他有限责任公司。公司地址：滨江区康彬路(杭州康恩贝药业有限公司)
【中药天然药物原料的前处理中药天然药物一般药理学研究技术指导原则】中药注射剂的技术要求中对制备工艺有何要求
一、药学研究(一)原料1 。中药注射剂的处方组成和剂量应符合国家标准。2.中药注射剂处方中的原料应为有效成分、有效部位、提取物、药材、饮片等。用法律标准。药品标准无法确定的原料质量标准应制定并附在制剂质量标准后，只适用于制剂的制备。3.应采取有效措施确保原材料质量的稳定性。应固定药材的产地、药用部位、产地、采收时间、加工和储存条件，建立相对稳定的药材基地，加强药材生产全过程的质量控制，尽可能采用标准化种植(GAP)的药材。如果标准中有多种药材，应固定一种药材。如无人工栽培药材，应明确保证野生药材质量稳定的措施和方法。确需固定多个基地或产地的，应提供充分的研究数据，药材质量应稳定。中药材的生产企业、加工方法和条件应当固定，药材来源和药材质量应当可追溯，药材要求同上。4.根据质量控制要求，完善中药注射剂所用原料的质量标准，必要时增加指纹图谱、浸膏检验等相关质量控制项目，以反映原料的特性及其与制剂质量控制的相关性，从而保证原料质量。5.如果处方含有批准文号管理的原料，应固定合法来源，严格进行供应商审核，生产条件应符合GMP要求；生产企业资质证明文件、原材料执行标准、批准文号、检验报告、采购发票、供货协议等。应提供。(二)附件和包装材料1 。中药注射剂辅料的种类和用量应符合国家标准。包装材料应与批准的一致。2.注射用辅料和直接接触药品的包装材料应固定到生产企业，并严格进行供应商审核。制造企业的资质文件、实施标准、检验报告、采购发票、供货协议等。应该提供。进口配件还应提供进口注册证明。3.注射用辅料应符合药用辅料(注射用)的法定标准或注射要求。应加强配件质量控制，确保配件质量稳定。必要时要细化，制定相应的质量标准。应提供详细的提炼过程、内部控制标准及其依据。4.与药品直接接触的注射用包装材料应当符合相应质量标准的要求，必要时应当进行相容性研究。(三)生产工艺1 。中药注射剂的生产工艺不得违反法定质量标准的【制造方法】。否则，应提供相关批准文件。2.中药注射剂应严格按照工艺规程规定的工艺参数、工艺细节及相关质量控制要求生产，加强物料平衡和偏差管理，确保不同批次产品质量的稳定性和均匀性。关键生产设备的原理和主要技术参数应固定。应提供实际现行生产工艺规程、生产记录和近期5批次产品的检验报告。3.生产过程中使用的溶剂、吸附剂、脱色剂、澄清剂等应来源固定，符合药用要求。用于液体制剂的也应符合注射要求，并进行精制
在生产过程中，可以在不影响药物有效成分的情况下，去除无效的已知有毒成分，并进行相应的研究。7.注射剂生产全过程应严格执行GMP相关要求，采取措施防止细菌污染，有效控制原料和中间体的微生物负荷。应采用可靠的灭菌方法和条件，确保制剂的无菌保证水平符合要求(小容量注射剂和粉针剂的微生物存活概率不应高于10-3；大容量注射的微生物存活概率不应高于10-6)，并应提供充分的灭菌过程验证数据。(四)质量研究注射剂的质量研究是指根据技术、质量标准和稳定性研究的需要进行的基础研究。1.质量研究包括文献研究、化学成分研究、定性定量分析方法研究、生物质量控制方法研究等。2.注射剂中含有的成分应该基本清楚。应对注射剂总固体中所含的成分进行系统的化学研究。由活性成分制成的注射剂中单一成分的含量不应低于90% 。多种成分制成的注射剂，结构清晰的成分含量因品种而异，同一品种质量应相同。
量控制水平较好的作为评价依据。3.应结合产品的安全性、有效性及均一性，进行相关质控方法的研究。(五)质量标准应根据注射剂质量控制的需要，结合质量研究情况，建立合理的检测项目和检测方法，完善和提高质量标准。1.质控项目的设置应考虑到注射给药以及中药注射剂自身的特点，并能全面地、灵敏地反映药品质量的变化情况。以药材或饮片投料的，为保证质量稳定，应制订中间体的质量标准。质控项目至少应包括性状、浸出物或总固体、专属性鉴别和含量测定、指纹图谱、微生物等指标。2.质量标准所用方法应具有充分的科学性和可行性，并经过方法学的验证，符合相应的要求。3.制法项应明确各工艺步骤及技术参数，明确所用辅料的种类、规格及用量等。4.检查项除应符合《中国药典》一部附录制剂通则“注射剂”项下要求外，还应符合“中药注射剂安全性检查指导原则”所规定的项目，此外，有效成份注射剂应对主成份以外的其他成份的种类及含量进行必要的限量检查。对于具体品种的工艺条件下可能存在、而质量研究中未检出的大类成份，应建立排除性检查方法。挥发性成份制成的制剂，应采用挥发性成份总量替代总固体检查。必要时，应建立高分子量物质检查项。5.原料(药材、饮片、提取物、有效部位等)、中间体、制剂均应分别研究建立指纹图谱。还应进行原料、中间体、制剂指纹图谱的相关性研究。指纹图谱的研究应全面反映注射剂所含成份的信息。注射剂中含有的大类成分，一般都应在指纹图谱中得到体现，必要时应建立多张指纹图谱，以适应检测不同大类成分的需要。经质量研究明确结构的成份，应当在指纹图谱中得到体现，一般不低于已明确成份的90%，对于不能体现的成份应有充分合理的理由。指纹图谱的评价可采用相对峰面积、相对保留时间、非共有峰面积或者相似度等指标进行评价。同时，也可根据产品特点增加特征峰比例等指标及指纹特征描述，并规定非共有峰数及相对峰面积。指纹图谱的评价还可选用对照提取物对照的方法。6.有效成份制成的注射剂，主药成份含量应不少于90% 。多成份制成的注射剂结构明确成份的含量因品种而异，同品种中应以质量控制水平较好的作为评价依据。多成份制成的注射剂应分别采用专属性的方法(如HPLC和/或GC等定量方法)测定各主要结构类型成份中至少一种代表性成份的含量，还应建立与安全性相关成份的含量测定或限量检查方法，如毒性成份、致敏性成份等。处方药味中含有单一已上市注射剂成份的，应建立其含量测定方法。含量测定项应确定合理的含量限度范围(上下限) 。(六)稳定性研究1.注射剂的稳定性研究应根据处方、工艺及其所含成份的理化性质、药品的特点和质量控制的要求等选择能灵敏反映药品稳定性的指标进行研究。2.应对中药注射剂生产涉及的药材、提取物、中间体等进行稳定性考察，规定贮存条件及贮藏时间。应提供上市后产品留样稳定性考察及回顾性分析研究资料。3.给药时需使用附带专用溶剂的，或使用前需要用其他溶剂稀释、配液的，应对稀释液种类、浓度及与临床常用药品的配伍稳定性进行研究。二、非临床安全性研究1.对于在临床使用中已发现安全性风险信号的，须有针对性的进行非临床安全性研究，并注意研究方法的设计。2.中药注射剂如果没有充分、规范的临床安全性数据支持，应进行一般药理学试验、急性毒性试验、长期毒性试验、制剂安全性试验、遗传毒性试验。根据遗传毒性试验结果考虑是否进行生殖毒性试验、致癌试验。3.长期毒性试验应采用啮齿类和非啮类两种动物。2005年7月1日以后进行的急性毒性试验应采用啮齿类和非啮类两种动物。4.制剂安全性试验主要包括刺激性、过敏性、溶血性试验。过敏性试验至少应进行全身主动过敏试验和被动皮肤过敏试验。刺激性试验、溶血性试验应根据临床使用的需要，对稀释溶液的种类、给药浓度、给药速度进行考察，并提供三批样品相关研究资料。5.如注射剂所用辅料用量超过常规用量，应提供非临床安全性试验资料或文献资料。如使用了未经国家食品药品监督管理局按注射途径批准生产或进口的辅料，应提供可用于注射给药途径的依据，必要时提供相关的非临床安全性试验资料或文献资料。三、临床研究对中药注射剂临床安全性、有效性的研究和评价应基于药品说明书功能主治范围。说明书中的功能主治、给药途径和用法用量等都应有充分的临床试验数据支持。中药注射剂在上市前应完成Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床试验，对已经完成上述研究的应按《中药、天然药物注射剂基本技术要求》提供相应的临床研究总结资料。上市后已按法规要求正在进行或已经完成Ⅳ期临床试验的，应提供相应的临床研究总结资料。未进行Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期临床试验的，应进行上市后临床研究。(一)以安全性评价为主要目的的临床研究主要考察广泛使用条件下药品的安全性，主要研究不良反应情况(包括不良反应类型、不良反应发生率、不良反应影响因素等)及对特殊人群的影响。不良反应影响因素主要研究稀释溶液的种类、药液配制后的存放时间、给药浓度、给药速度、与临床常用药品的配伍禁忌。以安全性评价为目的的临床研究可采用观察性或实验性多种药物流行病学设计方法。可采用主动监测研究方法，并结合自发报告系统数据和文献研究数据进行研究。主动监测为非干预性、观察性研究，对一定时间、一定范围内收集的病例进行回顾性研究，或根据需要进行前瞻性监测研究，获取与安全性相关的监测信息。为达到研究目的，主动监测应遵循药物流行病学的研究方法，并且需要足够的样本量。对于每个特定目的，其样本量也应符合统计学要求。对于在非临床安全性研究中和临床使用或监测中已经发现安全性风险信号的，应结合研究目的有针对性的开展干预性的临床试验。对上市后药品临床研究要充分考虑研究的目的、设计、实施、数据管理、统计分析、结果报告、质量控制等方面因素，以便判定证据是否充分、证据是否支持研究结论。(二)以有效性为主要目的的临床研究应结合临床研究的目的进行设计和研究。临床有效性研究一般应为随机盲法对照试验，临床研究需符合《药物临床试验质量管理规范》。1.单纯证明已上市中药注射剂的有效性为目的的临床研究，在符合伦理学的前提下，应尽量采用注射给药途径的安慰剂作为对照研究。根据已上市品种适应症的情况，合理选择验证的适应症，每个适应症单独进行临床研究，病例数需符合统计学要求。临床研究结果主要疗效指标需优于安慰剂，且具有临床价值。2.对已上市同类注射剂进行比较的临床研究：相同给药途径、相同适应症的已上市注射剂，相互对照，临床试验目的是证明该注射剂与同类注射剂比较在有效性或安全性方面的优势与特色，病例数需符合统计学要求，主要疗效指标需优于对照药。(三)临床研究与药品说明书药品说明书的内容应符合《药品说明书和标签管理规定》(局令第24号)的要求，并应有研究数据的支持，特别是临床研究数据，药品说明书中功能主治、用法用量等项内容应与国家批准的药品说明书一致。除增加安全性信息外，变更功能主治、用法用量等项内容应提供批准证明文件。1.功能主治：应有充分的数据支持。2.用法用量：应详细描述临床应用前药物的配制、稀释的方法、稀释的溶液、稀释的浓度，药液配制后的存放时间、使用前需要对药物性状的观察，滴注的速度、每次用药的间隔时间，必要时应提供研究和文献资料。3.不良反应：应说明产品上市后安全性研究中涉及关联性评价为“可能”、“很可能”、“肯定”的全部不良反应，并注明十分常见、常见、偶见、罕见的不良反应发生率，不良反应类型，不良反应的严重程度和转归。应特别注重对过敏反应以及脏器损害情况的研究。4.禁忌：应说明由于安全性原因不能使用的人群，配伍禁忌。5.注意事项：应说明给药方式、合并用药对过敏反应的影响、不适宜人群、救治方法等。6.药物相互作用：应说明可影响中药注射剂安全性和有效性的药物或食物配伍信息。重点观察与临床常用药品配伍禁忌。7.儿童用药：应说明儿童用药的安全性信息及注意事项，并提供相应的研究资料或文献资料。如果不能提供此方面的资料，说明书应阐明尚未有儿童使用的临床研究资料。8.孕妇及哺乳期妇女用药：应说明孕妇及哺乳期妇女用药的安全性信息及注意事项，并提供相应的研究资料或文献资料。如果不能提供此方面的资料，说明书应阐明尚未有孕妇及哺乳期妇女使用的临床研究资料。9.老年患者用药：应说明老年患者用药的安全性信息及注意事项，并提供相应的研究资料或文献资料。如果不能提供此方面的资料，说明书应阐明尚未有老年患者使用的临床研究资料。四、企业对药品风险的控制能力在上述工作的基础上，应主动跟踪药品上市后的安全性信息，按照《药品不良反应报告和监测管理办法》的要求主动开展监测工作，制定《风险管理计划》，提供可行有效的风险控制措施。有关要求如下：1.应主动收集报告。应根据销售范围确定主动收集报告的对象，并主动收集用药信息。2.应辅导医生根据说明书内容正确使用药品，并告知患者用药的风险。3.应建立严重不良事件及群体不良事件处理程序。建立有效的工作机制及时获知、报告及处理严重不良事件及群体不良事件。告知用药单位在使用前应制定有效的抢救预案。4.可疑即报及定期报告。出现任何用药后的安全性信息都要本着可疑即报的原则进行报告，严重事件及群体事件要立即报告。5.及时分析评价不良事件，开展相关研究。及时分析不良事件与药品的相关性及成因，控制风险相对应的因素。继续开展相关安全性研究，包括文献研究、试验研究、上市后研究等。根据研究评价结果采取必要的风险控制措施。6.应建立有效的专项组织机构，保障监测工作顺利开展。专项组织机构应落实工作负责人及具体实施人员，建立相关工作制度，形成常规工作态势。告知用药单位、营销单位、监管部门专项组织机构涉及人员的联系方式。五、企业对本品的研究综述应说明本品药学研究、非临床研究、临床研究、上市后监测情况、文献研究情况，并对其安全性、有效性和质量可控性进行总体评价。如何写申报资料29,国内外临床试验资料综述申报资料29为临床试验资料综述的，注册分类属中药、天然药物吧？“中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则―――临床研究综述”的指导原则可在CDE网站下载：http://www.cde.org.cn/zdyz.do?method=largePage&id;=2098，另外，“化学药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则——临床研究资料综述”在http://www.cde.org.cn/zdyz.do?method=largePage&id;=2075下载，建议两个指导原则都学习一下。至于如何写得文字简炼、逻辑合理、重点突出、科学、客观、规范，就需要一定的积累与经验了。一般药理学研究的观察指标有哪些（1）一般药理学研究的基本原则 a) 试验管理：一般药理学研究中的安全性药理学一般应遵照《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）执行。b) 试验设计：试验设计应符合随机、对照、重复的基本原则。（2）一般药理学研究的基本内容 a) 受试物：一般药理学研究的受试物应能充分代表临床试验受试物和上市药品，因此受试物应采用制备工艺稳定、符合临床试用质量标准规定的样品，一般用中试样品，并注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等。如不采用中试样品，应有充分的理由。如果由于给药容积或给药方法限制，可采用原料药（提取物）进行试验。试验中所用溶媒或赋形剂应标明批号、规格、生产厂家。b) 试验系统：为了获得科学有效的一般药理学信息，应选择最适合的动物或其他试验系统。选择试验系统的因素包括试验系统的药效学反应，受试物的药代动力学特点，试验动物的种属、品系、性别和年龄，试验系统的敏感度、灵敏度和重复性，以及受试物的背景资料。应说明选择特殊动物/模型和试验系统的原因。① 常用的实验动物：实验动物常用小鼠、大鼠、犬等。常用清醒动物进行试验。小鼠、大鼠应符合国家实验动物标准Ⅱ级及其以上等级要求，犬应符合国家实验动物标准Ⅰ级及其以上等级要求。如果使用麻醉动物，应注意麻醉药物和麻醉深度的选择。② 常用的离体试验系统：离体系统可用于支持性研究（如，研究受试物的活性特点，研究在体试验观察到的药理作用的发生机理）。常用离体试验系统主要包括：离体器官和组织、细胞、亚细胞器、受体、离子通道和酶等。c) 样本数和对照：为了对试验数据进行科学和有意义的解释，一般药理学试验动物数和离体样本数应十分充分。每组小鼠和大鼠数一般不少于10只，犬一般不少于6只。试验设计应考虑采用合理的空白、阴性对照，必要时还应设阳性对照。d) 给药途径：给药途径与临床拟用途径一致。如采用不同的给药途径，应说明理由。e) 剂量或浓度在体研究：在体的一般药理学研究应尽量确定不良作用的量效关系和时效关系（如：不良反应的发作和反应时间），至少应设三个剂量组。低剂量组应相当于主要药效学的有效剂量，高剂量应高于主要药效学的高剂量，以不产生严重毒性反应为限。离体研究：离体研究应尽量确定受试物的量效关系。受试物的上限浓度尽可能不影响试验系统的理化性质和其他影响评价的特殊因素。f) 给药次数和测量时间：一般应采用单次给药。如果受试药物的药理作用仅在治疗一段时间后才出现，或者多次给药非临床研究和临床试验结果出现安全性问题时，应根据这些作用合理设计一般药理学研究的给药次数。应根据受试物的药效学和药代动力学特性，选择检测一般药理学参数的时间点。g) 观察指标：根据组织系统与生命功能的重要性，可选用相关组织系统进行一般药理学研究。一般药理学研究的目的在于研究受试物对生命功能的影响。心血管系统、呼吸系统和中枢神经系统是维持生命的重要系统，临床前一般药理学试验必须完成对这些系统的一般观察。当其他非临床试验及临床试验中观察到或推测到对人和动物可能产生某些不良反应时，应进一步追加对前面重要系统的深入研究或对其他组织系统的研究，并在申请生产许可之前完成。h) 结果及分析：应根据详细的试验记录，对结果进行定量和定性统计分析，说明具体的统计方法和选择理由，同时应注意对个体试验结果的评价。根据统计结果，分析受试物的一般药理作用，结合其他的安全性试验、有效性试验及质量可控性试验结果，权衡利弊，分析受试物的开发前景。

中药天然药物原料的前处理 中药 天然药物一般药理学研究技术指导原则

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