华理教授从375万酶基因中筛选千余先导酶，构建广谱通用先导酶库( 三 ) 在全球控制碳排放的背景下

基于酶的构效关系解析和定向进化策略，该团队成功将天然羰基还原酶的催化效率提高960倍，稳定性提高1940倍，得到高性能的（R）-硫辛酸合成酶催化剂；
在化学工艺上，该团队创新地采用“酶-化学偶联法”合成技术，相比于化学全合成工艺，使得产品合成步骤缩短一半，产品收率提高一倍以上，生产成本降低27% ，三废排放减少45% 。该项目见证了高效酶催化剂从实验室到工业应用的进化之旅。
不过，许建和教授也提醒道， “从实验室到生产线，优化和放大是亟需解决的关键工程问题。实验室的成果想要从试管放大到生产规模，蕴藏的风险非常大。因此，中试模拟是不可或缺的。 ”
实验室探索阶段，合成规模相对较小，显然无法和实际工业过程划上等号，且无法发现扩大化生产之后可能出现的问题。同时，大规模生产中的传质和传热过程需要进一步优化，而在实验室制备时并不需要考虑这些令科学家头疼的工程技术问题。

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图|团队近期工作，一种新的羟基腈裂解酶用于一系列非天然氰基氢化合物的合成[1]（来源：ACSCatalysis）
基于此考虑，许建和团队从2003年起，就开始与江苏常州的一家企业合作进行中试。
2012年，其团队在扬子江畔的常熟市国家开发区独立筹建生物合成中试工厂，付出诸多心血，最终搭建起完备的中试规模生产线，主要包括发酵制酶单元、催化反应单元、产品纯化单元等。
其中，分离过程需要通过一系列的化工工艺，诸如萃取、离心、膜过滤、结晶和溶剂回收等单元操作实现反应产物的提取和纯化。 “生物化工的内涵正体现于此，既包括了上游的生物制酶过程，又包括了催化反应和产品分离的化工过程，二者缺一不可。 ”许教授说道。目前，中试生产的产量大概在1至10公斤，发酵罐体积300升，反应釜的容量处于10至100升的范围。
许建和认为，这样的条件完全可以模拟工厂的大规模生产工艺，从而找出其中存在的工程问题，然后进行系统优化，解决之后再放大，就可使产业化进程进一步加快。
未来生物催化潜力何在？或将是计算生物学与自动化实验室的融合
生物计算由于具有处理庞大数据和自我学习和进化的能力，已经成为许多学科的研究工具。许建和表示，他有理由相信生物计算将为酶在分子水平上的设计贡献独特的力量。
此前，谷歌旗下的DeepMind公司基于神经网络和深度学习，研发了能够用于生物医药领域的AlphaFold2系统，可以用于从酶的一级序列预测三维结构，并针对酶的定向进化做一些引导性设计，从而缩小进化筛选的目标范围，大幅度减少实验工作量。

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图|一种潜在的植物抗病蛋白质的三维结构Q8W3K0（来源：AlphaFold官网）
现阶段，该程序只能从一级序列预测三维结构，但对于生物化学工程师来说，更关心的显然是三维结构与催化性能之间的关系。
对此许建和表示， “在未来，我们要通过实验产生大数据，然后利用生物计算建立序列与功能的定量关系，这就是新一代生物催化技术的魅力和潜力所在。 ”
另一方面，自动化仪器和设备的引入将是必不可少的，它可以使数据通量呈指数级增长。同时，基础生物实验的成本，包括引物的合成、基因序列的测定等，将会下降一个数量级。
如此一来，在同样的资金和人力成本的前提下，所产生的数据量将可能提高几个数量级，从而为计算生物学的应用提供大数据基础。