在识别抗原的同时 ， 抗原递呈细胞会通过其表面分子与T细胞表面分子的特异性相互作用进一步刺激T细胞 ， 促进T细胞的激活、增殖和分化 ， 这被称为免疫应答的反应阶段 。
此后 ， 激活并完成分化的T细胞进一步通过与其他细胞相互作用或者分泌细胞因子而行使效应功能 ， 这被称为免疫应答的效应阶段 。 在效应阶段 ， 分化而成的辅助性T细胞通过分泌细胞因子 ， 促进B细胞激活和抗体分泌 ， 激活巨噬细胞等方式来消灭入侵的病原体；而活化的细胞毒性T细胞则通过分泌颗粒酶和穿孔素等细胞因子直接诱导被感染细胞的凋亡 。
在免疫应答过程中 ， 调节性T细胞能够主动抑制免疫系统的过度活化 ， 以免造成机体损伤 。 “免疫细胞间的信息传递和应答效应既精准又强大 ， T细胞能够以极高的精度杀死受感染的目标 ， 而不会影响相邻的正常细胞 ， 最大限度地减少正常健康组织的损伤 。 ”张松说 。
T细胞休息不好的部分原因找到了
在没有抗原暴露情况下 ， 外周淋巴器官中的T细胞也需要休息 ， 会处于生理静息状态 ， 这种静息状态对于对抗病原微生物感染和肿瘤至关重要 ， 但其潜在的分子机制在很大程度上仍然未知 。
近日 ， 《科学》在线发表了耶鲁大学陈列平教授团队的重大研究成果 ， 研究发现在没有抗原暴露的情况下 ， 外周T细胞由静息状态的自我活化会导致细胞死亡 ， 而CD8α-PILRα分子间的相互作用对T细胞静息状态的维持至关重要 。
“CD8α分子是细胞毒性T细胞的谱系标志物 ， 在CD8+T细胞的发育和抗原识别中发挥重要作用 。 ”张松解释 。
为了研究CD8α分子在外周T细胞中的作用 ， 研究团队构建了诱导性CD8α基因敲除系统 。 该系统在实现研究CD8α对外周CD8+T细胞的功能影响的同时 ， 避免了对CD8+T细胞在胸腺中发育的影响 。
利用该系统 ， 研究团队发现诱导性CD8α的基因缺失会破坏外周记忆性和初始CD8+T细胞的稳态 ， 使其由静息状态活化 ， 并诱导其程序性细胞死亡 ， 这表明CD8α对维持外周CD8+ T细胞的静息状态至关重要 。
此外 ， 研究团队进一步利用基因组规模的高通量筛选系统 ， 鉴定发现PILRα分子为CD8α的配体 ， 阻断CD8α-PILRα之间的相互作用会导致CD8+T细胞稳态和静息状态的破坏 。
因此 ， 该研究表明 ， 在没有抗原刺激的情况下 ， CD8+T细胞的静息状态是通过细胞表面上特定的受体-配体（CD8α-PILRα）相互作用来维持的 ， 这种相互作用可能有助于在抗原诱导的激活过程中使记忆CD8+T细胞降低敏感性 ， 不会使其在不需要的时候过度激活 ， 并帮助它们在免疫反应消退后恢复到正常状态 。
“该研究为初始和记忆CD8+T细胞在正常和病理条件下的维持提供了更好的理解 。 ”张松介绍 ， 2020年《科学》杂志发表的一项研究表明 ， 初始CD4+T细胞表面的VISTA蛋白可以调节CD4+T细胞的静息状态 。
此外 ， T细胞被人为改造后能够靶向特定的肿瘤抗原 ， 被称为嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞） 。 CAR-T细胞近年来被越来越多地应用于肿瘤的免疫治疗 ， 然而其抗癌活性会受到细胞耗竭和效应能力丧失的影响 。
张松介绍 ， 2021年 ， 《科学》杂志还有一项研究表明 ， 在细胞耗竭前诱导CAR-T细胞短暂休息 ， 能够使其从耗竭转向记忆样状态 ， 增强其抗肿瘤能力 。
随着年龄的增加 ， T细胞的多样性会逐渐减少 ， 人们往往会失去初始T细胞和记忆T细胞 ， 这让老年人更易受到感染 。 T细胞无法保持静息状态可能是其更易受到感染和癌症影响的原因之一 。
【静息状态|免疫“士兵”T细胞休息不足 后果远非“罢工”那么简单】